Генетичне консультування

При генетичному консультуванні стандартною практикою є визначення ймовірності захворювання, вираженої в дробах або відсотках. Є кілька способів опеньки ризику розглянемо два: менделевским (генетичний) і емпіричний. Менделевским спосіб оцінки ризику призначений для виявлення порушень, які, викликані змінами одного гена з відомим типом успадкування. Отже, при станах, які успадковуються домінантно, ризик для потомства становить 50%. Якщо у одного з батьків є аутосомно-рецесивне порушення, наприклад, синдром Елліса ван Кревелда, ризиком можна знехтувати. Це пов`язано з тим, що при аутосомно-рецесивних захворюваннях дитина повинна отримати аномальний ген і від батька, і від матері. Шанс, що партнер хворої жінки є носієм рідкісного рецесивного гена дуже малий, якщо він не є кровним її родственніком- в цьому випадку ризик для дитини буде достатньо високим.
Визначення емпіричного ризику швидше засноване на даних спостереження і дослідження сімей з певним захворюванням, ніж на теоретичних положеннях, які враховують тип спадкування. Цей спосіб оцінки застосовується для більшості поширених неменделевская порушень, наприклад, дефектів нервової трубки, розщеплення губи і неба, а також для більшості ізольованих вад серця.

Відео: Рай істинний і помилковий 48

Менделя порушення
При консультуванні вагітної з вродженим захворюванням серця перш за все потрібно з`ясувати, чи є у неї ізольований дефект серця або існують інші супутні ознаки, за якими можна припустити порушення, пов`язане з одним геном (менделевское).

Синдром Холта-Орама
Поєднання аномалій скелета верхніх кінцівок з вродженим захворюванням серця (зазвичай це дефект міжпередсердної перегородки - ДМПП) було вперше описано в 1960 році Холтом і Орам. Це аутосомно-домінантне стан з вкрай варіабельні проявами з боку скелета і серця.
Зазвичай страждають великі пальці рук, що проявляється або гіпоплазією, або наявністю трьох фаланг, або повною відсутністю пальців. Можуть бути аномалії променевої, ліктьової і плечової кісток, і зазвичай хворий не може здійснювати супінацію і пронацию кисті. Іноді зустрічається фокомелия верхніх кінцівок. Нижні кінцівки не страждають.
Д М П П - це аномалія серця, яка виявляється в двох третинах випадків. Однак в сім`ях, де інші родичі мали більш типові ознаки хвороби, були описані персистирующий ductus arteriosus, коарктація аорти, дефект міжшлуночкової перегородки, транспозиція великих судин і пролапс мітрального клапана.
Іноді немає ніяких вроджених вад серця, але можуть виявлятися аритмії або невеликі зміни ЕКГ.
Порушення розумового розвитку або труднощі в навчанні не є ознакою синдрому Холта-Орама. Детальну ультрасонографию, включаючи ехокардіографію плода, потрібно запропонувати на 18-20-му тижні вагітності з тим, щоб можна було виявити ступінь аномалії кінцівок і обговорити подальше ведення і прогноз. ДМПП, аномалію серця, яка найчастіше зустрічається при синдромі Холта-Орама, неможливо визначити у плода, але потрібно-виключити більш рідкісні вади. Ген ТВХ5, який викликає синдром Холта-Орама, локалізована на хромосомі 12.

синдром Нунана
Це щодо поширений дісморфний синдром, асоційований з вродженим захворюванням серця, зазвичай стенозом легеневої артерії. Має місце аутосомно-домінантне порушення, але приблизно половина випадків - спорадичні, вони є результатом нових мутацій. Характерні риси обличчя часто більш помітні в дитинстві, а у дорослих розпізнати їх важче. Виявлено, що причиною порушення в половині випадків є сигнальний ген PTPN11 хромосоми 12, виявлення якого може підтвердити клінічний діагноз.
Основні ознаки синдрому Нунана - це короткий тулуб, широка або перетинкова шия і деформації грудної клітки (pectus excavatum або carinatum), асоційовані з спадними борознами століття, птоз, низько посадженими вухами, розгорнутими назад, і низькою задньою лінією росту волосся. Крипторхізм, часто двосторонній, виявляється у 60% хлопчиків і може зажадати оперативного лікування. У дівчаток немає аномалій статевих органів. У 10% дітей з синдромом Нунана можуть бути труднощі при навчанні. В результаті аномалій внутрішнього шляху згортає каскаду можуть виникати післяопераційні кровотечі.
Вроджені вади серця зустрічаються у більшості пацієнтів. Найчастіший з них - стеноз легеневої артерії, який можна виправити хірургічно. Приблизно у 10% пацієнтів має місце гіпертрофічна кардіоміопатія, яка може супроводжуватися серцевою недостатністю в ранньому дитинстві.
Пренатальну діагностику проводять, використовуючи зразки хоріона, якщо підтверджено наявність мутації в сім`ї. В інших випадках, коли у одного з батьків є синдром Нунана або в сім`ї перш народжувалися діти з цим синдромом, показана детальна ехокардіографія плода.

синдром LEOPARD
Це абревіатура англійських назв основних ознак, характерних для цього синдрому (L - лентіго, Е - зміни ЕКГ, О - окулярний (очної) гипертелоризм, Р - пульмонарий стеноз [стеноз легеневої артерії], А - аномалії статевих органів, R -затримка зростання, D - нейросенсорна глухота). Про це діагнозі потрібно пам`ятати при наявності у пацієнтки будь-яких перерахованих ознак в комбінації з множинними лентиго. Синдром успадковується аутосомно-домінантно з різним ступенем експресії, при цьому може мати місце невелика затримка розумового розвитку.
При цьому порушення виявлені мутації того ж гена, що і при синдромі Нунана, і, мабуть, вони здатні накладатися один на одного. Консультація у генетика може допомогти в плануванні подальших обстежень.
Описано різні зміни серця. На ЕКГ можна виявити відхилення осі, односторонню або двосторонню гіпертрофію або порушення провідності, наприклад, подовження інтервалу P-R, часткову блокаду, блокаду ніжки або повну блокаду. Стеноз легеневої артерії може бути в області клапанів або воронки. Рідше зустрічаються такі дефекти, як стеноз аорти, мітральний стеноз і обструктивна кардіоміопатія.
Якщо у одного з батьків є синдром LEOPARD, показана ехокардіографія плода для того, щоб виключити важкий вроджений порок серця.

Відео: медико-генетичне консультування при н

синдром Марфана
Цей синдром успадковується аутосомно-домінантно, тому, якщо один з батьків хворий, ймовірність передати захворювання потомству становить 50%. Ген, який викликає синдром Марфана, виділений. Це ген фибриллина, що локалізується на хромосомі 15. Якщо ніяких мутацій не виявлено, може допомогти аналіз груп зчеплення, в тому випадку, якщо є родичі, які страждають синдромом Марфана. Пренатальна ультрасонографія плода не дуже допоможе, так як більшість клінічних проявів не обов`язково мають місце у плода та новонародженого. Хворих батьків, охочих обговорити можливості пренатальної діагностики, слід направити на генетичну консультацію, бажано до настання вагітності, щоб можна було розглянути і провести генетичні тести.

Синдром подовженого інтервалу QT (Романо-Варда)
Це стан, при якому відбуваються непритомність, що супроводжуються подовженим інтервалом QT (при відсутності глухоти - см. Синдром Джервелла-Ланге-Нільсена), успадковується аутосомно-домінантно з 50% ризиком передачі його потомству. Теоретично, пренатальна діагностика можлива за допомогою електрокардіографії плода з підвищеною увагою до аналізу зубців Т. Практично, більшість сімей воліє ЕКГ новонароджених з відповідним медикаментозним і хірургічним лікуванням. Існує значна генетична неоднорідність. Були виявлені деякі гени іонних каналів, зміни яких можуть бути причиною цього порушення.

Синдром Джервелла-Ланге-Нільсена
Ознаками цього синдрому є подовжений інтервал QT, що приводить до непритомності, що супроводжується вродженою чи набутою в ранньому дитинстві важкої нейросенсорної приглухуватістю. Остання ознака дозволяє провести диференціальну діагностику з синдромом Романо-Варда. Так як описується порушення успадковується аутосомно-рецесивно, ризик для потомства низький.

Надклапанний стеноз аорти
Ця аномалія може зустрічатися спорадично, але описані сім`ї, в яких вона успадковується аутосомно-домінантно з різним ступенем експресії. Часто зустрічається супутній стеноз легеневої артерії. Через варіабельності проявів навіть всередині однієї родини важко оцінити ризик для потомства хворих батьків. Для того щоб встановити, чи є випадок спорадичним або він пов`язаний з домінантним геном, може знадобитися кардіологічне обстеження інших родичів. Якщо є родичі з відповідними вадами серця, ризик для потомства становитиме 50%.
Пренатальна діагностика за допомогою ехокардіографії плода важка, але вона допомагає виключити інші вроджені вади серця. У більшості випадків діагностику можна здійснити після народження за допомогою відповідних методів і провести хірургічну корекцію.
Надклапанний стеноз аорти та стеноз легеневої артерії присутні разом з іншими аномаліями при синдромі Вільямса, який представляє собою порушення з характерними грубими рисами обличчя, затримкою розвитку, проблемами в поведінці, гіперкалидіеміей і підвищеною чутливістю до звуків (гіперакузіс). Більшість випадків синдрому Вільямса супроводжується субмикроскопической делецией гена еластину в довгому плечі хромосоми 7. Більшість генетичних лабораторій пропонує спеціальний хромосомний тест, який використовує флуоресцентну гібридизацію in situ. Синдром Вільямса зазвичай виникає як нова делеция і не повторюється при наступній вагітності.

Синдром Елліса-ван Кревельда
Синдром Еллісаван Кревельда відомий ще як хондроектодермальная дисплазія. Характерними ознаками є полідактилія, карликовість з короткими кінцівками, дисплазія нігтів і вроджений порок серця, зазвичай у вигляді великого дефекту міжпередсердної перегородки.
Це стан успадковується аутосомно-рецесивно, тому при наявності однієї хворої дитини ризик при наступних вагітностях становить 25%. Але ризик для потомства самого хворого низький.
Існують два гена, мутації яких характерні для синдрому Еллісаван Кревельда, які розташовані поруч в короткому плечі хромосоми 4.

синдром Картагенера
Синдром Картагенера характеризується бронхоектазами, рецидивуючими синусити, декстракардія з іншими дефектами серця або без них, а також іншими ознаками часткового або повного situs inversus. Для діагностики може знадобитися електронна мікроскопія морфології мікроворсинок, при якій виявляють зниження кількості внутрішніх і зовнішніх дінеінових ручок. В цілому стан розглядають як аутосомно-рецесивне з низьким ризиком для потомства. Існують три потенційних генних локусу, але для європейського населення найбільш ймовірним є порушення гена динеина, локалізованого на хромосомі 9.

Відео: Лікар-генетик в Петербурзі

хромосомні аномалії
Хромосомні аномалії нерідко призводять до порушень розвитку серця, іншим потворності і труднощів в навчанні. Отже, будь-яка дитина або дорослий з вродженим пороком серця, що супроводжується ознаками дісморфізма і труднощами в навчанні, потребує перевірки каріотипу для виключення хромосомних аномалій. Існують комбінації ознак, які легко розпізнаються. Наприклад, атріовентрикулярний дефект перегородки часто виявляють при синдромі Дауна (трисомія по 21-й хромосомі), а коарктация аорти характерна для дівчаток з синдромом Тернера (45Х).
В даний час для ідентифікації аномалій, які не виявляються при стандартному аналізі хромосом, є цілий спектр генетичних тестів із застосуванням молекулярних методів. Метод флуоресцентної гібридизації in situ виявляє знову виникли делеции хромосом при синдромі Вільямса і синдромі Ді Джорджі, коли є мікроделецій в хромосомі 22. Більш нові методи з застосуванням мікрострелок ДНК або «генних чипів» можуть дати більш точні результати при аналізі хромосом.
Аномалії хромосоми 22q були різними способами описані клінічно, до того як була розпізнана делеция. Тому в літературі зустрічаються терміни «велокардіофаціальний синдром» або «синдром Шпрінтцена». Характерними ознаками делеций хромосоми 22q або синдрому Ді Джорджі є аномалії серця, зокрема дефекти міжшлуночкової перегородки і тетрада Фалло в сполученні з ущелиною або іншими аномаліями піднебіння, характерними рисами обличчя, слабко виражені ментальними порушеннями, гіпопаратиреозом і імунодефіцитом. При цьому можуть бути і психіатричні проблеми, включаючи шизофренію. У більшості випадків синдром Ді Джорджі зустрічається спорадично, але він може успадковуватися аутосомно-домінантно, а фенотип - варіювати. Так, у батьків з легким ступенем порушення, наприклад, з ущелиною неба і дефектом міжшлуночкової перегородки дитина може мати труднощі в навчанні і важке вроджене захворювання серця. Мікроделеції хромосоми 22q виявлені в деяких сім`ях з очевидним домінантним успадкуванням ізольованих вад серця.

Вроджені вади серця
Вроджені вади серця зустрічаються з частотою 0,5-1% від загальної кількості пологів. У більшості випадків (близько 90%) етіологія невідома і їх розглядають як результат багатофакторного або полигенного успадкування. Тільки близько в 3% випадків вони успадковуються відповідно до законів Менделя. В інших випадках причиною служать хромосомні аномалії і вплив навколишнього середовища.
Якщо причиною хвороби серця матері є вплив зовнішнього середовища, ризик захворювання у її потомства нижче, ніж ризик при Полигенное успадкування. Прикладом служить краснуха, яка з часу введення в практику масової імунізації рідко є причиною персистуючого ductus arteriosus та інших вроджених вад серця, але може бути переважаючим фактором в більш старших вікових групах.
Генетичне консультування частіше потрібно пацієнткам, які вже мають одну дитину з вродженою вадою серця. Однак з поліпшенням останнім часом ведення і хірургічного лікування багато пацієнтів з вродженими вадами досягають дітородного віку і потребують консультації з приводу ризику захворювання серця для їх потомства. Були проведені численні дослідження, що дозволили отримати інформацію про ризик для потомства з урахуванням статі хворого батька і виду вади, яким він страждає. Однак число брали участь в цих дослідженнях пацієнтів мало і не може бути репрезентативним, а цифри, отримані різними авторами, широко варіюють. Звісно ж, що ризик вище для потомства хворих жінок, ніж хворих чоловіків через причин, які не цілком зрозумілі. Якщо виникає захворювання, то тільки в половині випадків вид пороку ідентичний тому, який є у хворого батька, і це потрібно враховувати при генетичному консультуванні. Батькам необхідно знати, що у дитини може бути несумісний з життям або невиліковний порок, і що прогноз потрібно обговорити в момент виявлення проблеми.

легенева гіпертензія
Первинна легенева гіпертензія зазвичай виникає спорадично, переважно у жінок, але описані деякі сім`ї з аутосомно-домінантним успадкуванням. Встановлено, що причиною ПЛГ є мутація гена BMPR2 хромосоми 2.

аутоімунні порушення
Більшість з них не успадковуються як порушення одного гена, але часто є сімейними. Вони можуть надавати прямий вплив на плід, наприклад, в разі системного червоного вовчака (ВКВ). Остання являє собою аутоімунне порушення, яке зустрічається переважно у жінок. Поразка серця спостерігається в 25% випадків у формі перикардиту з випотом або без випоту. Серцеві симптоми не обов`язково переважають, так як захворювання є мультисистемним, але у хворих жінок можуть бути серйозні акушерські проблеми, включаючи звичне невиношування, передчасні пологи і погіршення симптомів основного захворювання під час вагітності. У потомства хворих жінок можлива повна серцева блокада, яка потребує підтримуючого лікування в період новорож-денності. Звісно ж, що проблема є результатом пасажу аутоантитіл через плаценту.

кардіоміопатії
Гіпертрофічна кардіоміопатія часто успадковується аутосомно-домінантно. Захворювання частіше починається у молодих дорослих, ніж у дитинстві. Може виникнути аритмія. Рання діагностика сприяє ефективному лікуванню. Ідентифікований цілий ряд генів, зміни яких призводять до кардіоміопатії, включаючи ген важкого ланцюга серцевого (3-міозину, ген серцевого тропоніну Т і ген -тропомиозина. Ехокардіографія плода не допоможе розпізнати кардиомиопатию, яка починається в зрілому віці, а пренатальна діагностика залежить від ідентифікації відповідної мутації в сім`ї. Рекомендується напрям пацієнток в спеціалізовані центри.
Ідіопатична дилатаційна кардіоміопатія теж є гетерогенною групою порушень, але іноді може мати риси спадкового захворювання. У більшості сімей успадкування аутосомно-домінантне, хоча описані сім`ї з аутосомно-рецесивним або зчепленим з Х-хромосомою типом успадкування. Варіабельність експресії може викликати труднощі при консультуванні. Допомагає в уточненні типу успадкування вивчення сімейного анамнезу, але в маленьких сім`ях для виявлення прихованого захворювання краще запропонувати ехокардіографічний скринінг родичів першого ступеня.

Дефекти коронарних артерій і інфаркт міокарда
Хвороба коронарних артерій може бути як генетичної, так і виникла під впливом навколишнього середовища. Її рідко розглядають у зв`язку з ризиком для потомства. Однак сімейна гіперхолестеринемія є аутосомно-домінантним порушенням, з яким пов`язано 10-20% випадків рано виникла коронарної хвороби, і якщо воно діагностовано у батьків, то краще провести тестування дітей, з тим щоб можна було вжити превентивних заходів. Хоча в таких сім`ях ризик успадкування гена становить 50%, ризик захворювання серця менше через безліч додаткових чинників. Основним дефектом при сімейної гіперхолестеринемії є дефіцит рецепторів до ліпопротеїнів низької щільності, а ген локалізований на хромосомі 19. У багатьох випадках були ідентифіковані мутації і вжито відповідних заходів для скринінгу в деяких сім`ях.