Акушерство і гінекологія ад`ювантна хіміотерапія раку молочної залози
Зараз є підстави стверджувати, що онкологи навчилися проведеніюадекватного місцевого лікування, так як в гіршому випадку частотаместно-регіонарних рецидивів не перевищує 10% навіть при ША стадііРМЖ. Але клінічна онкологія ще не має в своєму розпорядженні еффектівнимілекарственнимі засобами і схемами системного контролю захворювання, так як навіть при клінічно ранніх операбельних формах РМЗ неменш 40% хворих гинуть від віддалених метастазів, незважаючина проведену хіміотерапію або гормонотерапію.
Існують тисячі публікацій, присвячених ад`ювантної хіміотерапііРМЖ, часом спростовують одне одного. Можливо, тому міровоеонкологіческое співтовариство погодилося з тим, що найбільш достоверноі об`єктивно відображає стан і межі хіміотерапії мета-аналіз (або макро-аналіз) всіх рандомізованих клінічних випробувань, що представляється в кінцевому підсумку у вигляді Спільного огляду Оксфордскогоуніверсітета 1 раз в 5 років. В основному з урахуванням результатів етогоаналіза і даних великих багатоцентрових досліджень, проводімихв рамках EORTC, NSABP, формуються 3-річні стандарти ад`ювантноголеченія в Сан-Галлені (Швейцарія), придатні для західних стран.Очередной Огляд Оксфордського університету доводиться на сентябрь2000 р, а чергові Сан -Галленовскіе стандарти будуть прийняті лютому 2001 р Тому ми поки орієнтуємося на стандарти 1998р. Інститут онкології ім. М.М. Петрова бере участь в мета-аналізеОксфордского університету протягом 15 років (з 1985 р), регулярнопредставляя дані майже на 1000 хворих на РМЗ, що беруть участь в разлічнихклініческіх рандомізованих випробуваннях ад`ювантного леченіяРМЖ.
Оксфордський загальний огляд всіх рандомізованих випробувань ад`ювантнойхіміотерапіі, здавалося б, з граничною точністю встановив актівностькомбінірованной хіміотерапії при ранніх формах РМЗ (табл.1).
Разом з тим, багато питань хіміотерапії залишаються без ответа.Какой режим ад`ювантної хіміотерапії є оптимальним на сегодняшнійдень? Якими способами можна збільшити ефективність хіміотерапії? Величина прийнятною токсичності ад`ювантної хіміотерапії?
Таблиця 1.
Ефективність ад`ювантної хіміотерапії ранніх стадій РМЗ по даннимОксфордского мета-аналізу (Lancet, 1988).
| Пропорційне (відносне) скорочення | ||
|---|---|---|
| Рецидивування (%) | Смертності (%) | |
| Всі вікові групи | 23.8 | 15.2 |
| Молодше 40 років | 37 | 27 |
| 40-49 років | 34 | 27 |
| 50-59 років | 22 | 14 |
| 60-69 років | 18 | 8 |
Стандартне ад`ювантне системне леченіеРМЖ включає гормонотерапію і хіміотерапію. Іммунотерапевтіческіеподходи, включаючи застосування вакцин, знаходяться всі ещев стадії розробок, проте, імунотерапія можетоказаться важливим компонентом ад`ювантного лікування ужев найближчі роки. Основною метою ад`ювантноїтерапії являетсяізлеченіе або хоча б збільшення безрецидивної і общейвижіваемості.
При метастатичному РМЗ найбільш частимобоснованіем лікування є паліативне воздействіеілі запобігання небажаних симптомів, і ці разлічіяв метою визначають різницю в терапевтичних подходах.В результаті багато клініцистів при плануванні ад`ювантноголеченія можуть обрати більш токсичні режими, якщо вважаються більш ефективними, в той час як при лікуванні метастатіческогоРМЖ клініцисти можуть обрати менш токсична лікування, навіть якщо воно менш ефективно щодо ізмеряемихответов на хіміотерапію. І такий підхід представляетсявполне виправданим, якщо більш ефективне лікування сказиваетсятолько на збільшенні ступеня "відповіді" пухлини, але не напродолжітельності життя. У ад`ювантних же режимах долгосрочниепоказателі (безрецидивная і загальна виживаність) являютсяедінственнимі відправними точками, що дозволяють определітьеффектівность обраної терапії, і при тому - для группибольних, але не для індивідуального пацієнта.
Найбільш переконливим обгрунтуванням длязастосування комбінованої хіміотерапії на противагу монохіміотерапііявляется її велика ефективність і менша токсічность.В насправді, вже на перших щаблях розробок ад`ювантнойхіміотерапіі РМЗ здавалося очевидним, що одновременноеназначеніе двох і більше препаратів, що мають разлічниймеханізм дії, буде перевершувати застосування одіночнихагентов. Перші успіхи комбінованої хіміотерапії, казалосьби, підтвердили цю гіпотезу і привели до установленіюнесколькіх стандартних режимів лікування метастатіческіхі ранніх форм РМЗ. Більш того, недавній мета-аналіз іОксфордскій загальний огляд також підтверджують цей взгляд.В огляді проаналізовані дані про 18000 хворих на РМЗ, які отримували на рандомизированной основі ад`ювантна хіміотерапіюнесколькімі препаратами (зазвичай схема CMF і FAC) в сравненііс контролем.
Спостерігалися невеликі відмінності між разлічнимірежімамі хіміотерапії, хоча клінічно значимого улучшеніяв залежності від тієї чи іншої схеми і режиму хіміотерапііс допомогою мета-аналізу отримати майже неможливо. Причини, за якими загальний огляд не обов`язково ідентифікує ідеальнийрежім хіміотерапії, криються в тому, що мета-аналіз - етопроцесс гомогенізації (приведення до однорідності), в котороміспитанія схожого виду лікування (хіміотерапії) комбініруютсядля значного посилення достовірності отриманих результатів (наприклад, показників виживання). Однак в обзореапріорі допускається, що кілька випробуваних режімовхіміотерапіі є більш-менш еквівалентними вотношении впливу на захворювання.
Один із шляхів подолання цієї проблемипредполагает оцінку результатів індивідуальних клініческіхіспитаній, включених в мета-аналіз. Це можливо в тих випадках, коли індивідуальні випробування досить крупниепо розміром. Інший прийом полягає в проведенні подгрупповогоаналіза. Тут також можуть виникати серйозні проблеми, оскільки статистична сила загального огляду проісходітіменно від великого числа досліджуваних пацієнтів, а болеемелкій подгрупповой аналіз явно послаблює статістіческуюзначімость одержуваних відмінностей. У деяких випадках, такіхкак аналіз містить антрацикліни хіміотерапії в порівнянніз хіміотерапією за схемою CMF, є достатня чіслопаціентов і для подгрупповие аналізу, і ефект антрацікліновв ад`ювантної хіміотерапії може бути визначений з помощьюобщего огляду.
Монохіміотерапія або поліхіміотерапія?
Початковий успіх застосування комбінірованнойад`ювантной хіміотерапії сприяв стремітельномуросту її популярності в клінічній практиці. Однак представляетсямаловероятним, щоб всі препарати виявлялися б наіболеееффектівнимі тільки в комбінованих режимах. У деякихвипадках, як це має місце з трастузумабом, доклініческаяоценка і тестування свідчать про помітні преімуществахі більшої користі препарату при одночасному назначенііс хіміопрепаратами. Але для найбільш часто пріменяемиххіміотерапевтіческіх препаратів є лише малоубедітельниедоклініческіе докази на користь комбінірованнихрежімов (Baselga, 1998). Наприклад, в двох останніх клініческіхіспитаніях ад`ювантного таксолу (проекти CALGB-9344, NSABP-B28) показано, що не можна покладатися на його застосування в комбінірованномрежіме. З іншого боку, через значну актівностікомбінаціі "болюсного" введення доксорубіцину і 3-часовойінфузіі таксолу в II-ой фазі клінічних випробувань ужепредпрінята III-я фаза випробувань для порівняння комбінірованноголеченія з послідовним введенням одиночних препаратів (Gianni, 1995- Dombrenovsky, 1995).
У щойно закінченому проспектівномрандомізірованном випробуванні групи ECOG 1193, сравнівшемкомбінірованное лікування доксорубіцином і таксолом з последовательнимпрімененіем цих препаратів (як одиночних агентів), невиявлено будь-яких значущих переваг при одновременномпрімененіі цих препаратів (Sledge, 1997). Правда, в іспитаніевключалісь тільки хворі метастатичним РМЗ. Проводімиесейчас ад`ювантні випробування, що тестують таксани (таксотер, таксол) в комбінації з доксорубіцином або епірубіціном, повинні відповісти на це питання. З огляду на дані іспитаніяECOG і ряду інших досліджень, може цілком виявитися, що послідовне застосування (по крайней мере, некоторихпрепаратов) може приносити таку ж користь в отдаленнойперспектіве, як і одночасне комбіноване лікування, але з мінімальною токсичністю (Joensuu, 1998). Таким чином, існуюча думка про те, що ад`ювантна хіміотерапія мусить бути завжди комбінованої не завжди виправдано. У многіхслучаях (особливо при розробці нових лікарських препаратів) може виявитися, що "послідовне" ад`ювантне леченіепредпочтітельнее завдяки меншій токсичності і, можливо, більшої ефективності.
Роль антрациклинов в ад`ювантної хіміотерапії
Загально визнано, що класична схемахіміотерапіі CMF є базовою в ад`ювантном леченііоперабельних форм РМЗ. У спробах отримати дополнітельнийлечебний ефект відбувається періодична заміна в етойсхеме одних препаратів іншими, потенційно більш актівнимі.Однім з таких препаратів виявився доксорубіцин последоказанной його високу ефективність при метастатіческомРМЖ. Перші випробування доксорубіцину нерідко основивалісьна помірних дозах препарату. Проте, вони смогліпродемонстріровать перевага ад`ювантного прімененіяпрепарата, особливо в підгрупах високого ризику рецидиву (Fisher, 1989,1990- Buzzoni, 1991- Bonadonna, 1995). Однакохорошо відома токсичність доксорубіцину, включаючи алопецію, миелосупрессию і кардиомиопатию, викликає определеннуюозабоченность клініцистів і триваючі суперечки в отношенііпоказателя "ризик-користь".
В Оксфордському загальному огляді за 1995 р (опублікованому в 1998 р) в 11 клінічних випробуваннях, що включали 6000 хворих з операбельними стадіями РМЗ, простежених від 5 до 10 років, проведена порівняльна оценкарежіма CMF з режимами, що містять антрацикліни. У целомотмечено 12% скорочення щорічного ризику рецидиву і смертностісреді хворих, які лікувалися антрациклінами, але абсолютниеотлічія склали лише 3%. Через специфічної токсічностіантраціклінов їх застосування все ще залишається предметомдебатов при ранніх стадіях РМЗ. Треба відразу ж обмовитися, що в західній літературі (зокрема в Оксфорді) до раннімстадіям РМЗ відносять все операбельні форми. Для клініцістовсуществует кілька шляхів вирішення цієї дилеми. Еслітолько вартість препаратів є головною проблемою, тоді проведення 4-6 курсів, що включають доксорубіцин (схемиАС або FAC), видається цілком резонним, посколькуіх вартість менше або дорівнює ціні CMF. Якщо мінімальнаятоксічность і для лікаря і для пацієнта є первостепеннойцелью, тоді слід виділити підгрупу хворих, імеющіхнаібольшую користь від застосування антрациклінів, і подгруппус мінімальним ефектом. В останній підгрупі, по мненіюFisher (1996), може бути застосована схема CMF.
Яким чином можна ідентіфіціроватьтакіе підгрупи? Найбільш простий шлях грунтується научет традиційних прогностичних факторів: состояніелімфатіческіх вузлів, розмір пухлини, гістологічна степеньзлокачественності по Bloom-Richardson або Ellis, уровеньекспрессіі гормональних рецепторів (ЕР, ПР). Маючи подобнуюінформацію, нескладно визначити групу високого ріскарецідіва захворювання, що виграє від ад`ювантної терапііантраціклінамі, і групу низького ризику з благопріятнимдолгосрочним прогнозом. У цій ситуації, наприклад, уженщін з маленькими рецептор-позитивними (ЕР +, ПР +) пухлинами без метастазів в лімфатичних вузлах (Т1N0M0) може бути рекомендована ад`ювантна хіміотерапія по схемеCMF з подальшим багаторічним (до 5 років) профілактіческімлеченіем тамоксифеном. Хворі ж високого ризику і, в особливості, з метастазами в регіонарних лімфатіческіхузлах (N +) повинні отримувати антрациклініндукованої містить ад`ювантнуюхіміотерапію, бо при подібному відносному сокращеніірецідівірованія (близько 12%) тут буде спостерігатися большееабсолютное збільшення виживаності. В кінцевому підсумку виделеніеподгрупп за допомогою тесту на ген HER-2 neu дозволяє ещеточнее передбачити найбільш ефективний варіант ад`ювантнойхіміотерапіі, а також доцільність тривалого леченіятамоксіфеном (Paik, 1998- Thor, 1998).
роль таксанов
Фармакологічна розробка і полученіетаксанов (таксол, таксотер) стало ключовою подією дляклініческой онкології останньої декади. З огляду на їх високуюактівность і відсутність перехресної резистентності сдоксорубіціном, ці препарати видаються вельми многообещающіміі для застосування в ад`ювантних режимах. Перші клініческіеіспитанія ад`ювантного застосування таксанов почалися ещев 1993 р (Hudis, 1999). Тоді таксол послідовно добавлялік режиму АС (доксорубіцин + циклофосфамід), чотири ціклаАС з високою щільністю (кожний другий тиждень), затемчетире циклу таксолу. У групі хворих високого ризику (N +), які отримували додатково таксол, спостерігалося заметноеулучшеніе показників безрецидивної виживаності.
Для того щоб точніше визначити велічінуеффекта від включення таксанов в ад`ювантні схеми хіміотерапіібилі зроблені ще ряд клінічних випробувань: NSABP-B-28 (більше 3000 пацієнтів), CALGB 9344 (понад 3000 хворих) .В проект CALGB три варіанти схеми АС з ескалацією дозидоксорубіціна доповнювалися на рандомизированной основечетирьмя послідовними курсами таксолу (Demetry, 1997) .З 1994 по 1997 рр. були включені 3170 хворих-паціентамс рецептор-позитивними пухлинами після завершення ад`ювантнойхіміотерапіі призначався тамоксифен на 5 років. При первомпромежуточном аналізі з`ясувалося, що додавання таксоласокращает частоту рецидивування на 22%, а смертность- на 26%. Публікація результатів більш тривалого наблюденіявсе ще очікується, точно також як і заключних даннихряда інших клінічних випробувань послідовного іліодновременного застосування таксанов. Однак уже сейчасясно, що збільшення виживаності завдяки дополнітельномупрімененію таксанов є особливо значущим для больнихс високим ризиком рецидиву.
Значення ескалації дози
Ад`ювантна терапія, заснована на високодознойхіміотерапіі з трансплантацією кісткового мозку або стволовихклеток, залишається діскутабельним дослідним направленіемдаже у хворих з високим ризиком. При цьому робляться попиткіпровесті роздільний аналіз для груп пацієнтів з 10 і більш метастатичними вузлами, 4 і більше "позитивними"лимфоузлами, для хворих з пухлинами, що перевищують 5 см, або з запальними формами РМЗ. Прихильники високодознойхіміотерапіі мотивують її використання гіпотетіческімпредставленіем про її цілющої радикальному цітотоксіческомеффекте з мінімальною залишковою пухлинної масою абонавіть її відсутністю. Однак багатообіцяючі результатиI-II фаз випробувань високодозової хіміотерапії поки не подтверждаютсяв щодо великих рандомізованих випробуваннях заісключеніем, хіба, невеликого дослідження з ПАР (Bezwoda, 1999). У випробуваннях, які перевіряють звичайну хіміотерапіюс наступними одним-двома курсами високодозової терапііс підтримкою аутологічними стовбуровими клітинами, поки не вийде явного поліпшення показників виживання, хотясрокі спостереження за хворими ще недостатні для об`ектівногоаналіза (Rodenhuis, 1998- Hortobagyi, 1998- Peters, 1999 Stadtmuer, 1999) .
Значення режимів дозового "щільності"
Призначення множинних курсів ад`ювантнойхіміотерапіі може бути більш активним, якщо інтервалимежду окремими курсами скоротити. Цей варіант інтенсіфікацііхіміотерапіі визначається як дозовая "густина" (Dosedensity). Дуже важливо, що позитивний ефект від інтенсіфікаціідози в цьому випадку не пов`язаний зі збільшенням дози. Та жесуммарная доза препаратів "підводиться" за більш короткійсрок. У моделі "дозового щільності" передбачається, чтоцітотоксіческая хіміотерапія залишається постійною. Тому, при кожному циклі хіміотерапії знищується строго определеннаяпропорція чутливих до препарату пухлинних клітин (Wilcox, 1965). Отже, навіть після 99% еффектівноголеченія залишається 1% тих, що вижили клітин, чутливих кданной хіміотерапії. Як вважає Norton (1977), есліопухолевий зростання не може бути поновлено, тоді один курс леченіяпріводіт до зменшення числа чутливих до хіміотерапііклеток з 10 млн. До 100 тис. Два циклу лікування уменьшаютчісло вижили клітин до 1000 і т.д. Ця модель як бине допускає можливості повного лікування після однократногопрімененія навіть понад ефективного препарату. Вона скореепредполагает необхідність проведення багаторазових курсовхіміотерапіі, необхідних для поліпшення результату заболеваніяілі, по крайней мере, значною відстрочки отдаленногометастазірованія.
Після серії пілотних випробувань терапіяпо принципом більшої "щільності" дози перевіряється в несколькіхпроспектівних дослідженнях Ш фази (Hudis, 1999). У іспитанііSWOG 9313 порівнюється послідовне застосування доксорубіцінаі циклофосфамида з одночасним введенням препаратов.В випробуванні CALGB 9471 порівнюються дві схеми ад`ювантноголеченія хворих на РМЗ (N +): 4 курсу хіміотерапії по схемеАС з подальшим призначенням 4 курсів таксолу (1 гр.) І 2 гр., В якій проводиться послідовне прімененіеетіх же препаратів (доксорубіцин R таксол R циклофосфамід) .В дослідження планується включити понад 2000 паціентов.Прі цьому в межах кожної групи хворі по рандомізаціібудут отримувати ад`ювантна хіміотерапію з більшою (каждие2 тижні) або меншою (кожні 3 тижні) "щільністю".Ця Серія великих досліджень повинна дати відповідь на питання, чи є принцип більшої "щільності" дози оправданнимпрі проведенні ад`ювантної хіміотерапії.
Майбутні напрямки ад`ювантного лікування
Розробка ефективної іммунотерапііс використанням рекомбінантних людських моноклональнихантітел, спрямованих проти HER-2 рецептора (препараттрастузумаб або герцептин), - один із прикладів новейшіхподходов до лікування РМЗ (Baselga, 1996 Cobleigh, 1999) .Комбінація трастузумаба з деякими хіміопрепаратами (доксорубіцин, таксол) характеризувалася синергізмом еффектав предклініческіх випробуваннях, що підтвердилося і в рандомізірованнихклініческіх дослідженнях (Baselga, 1998- Slamon, 1998 Norton, 1999). Застосування трастузумаба в комбінації стаксолом або схемою АС явно збільшує частоту об`ектівнихответов і тривалість ремісії в порівнянні з однойклассіческой хіміотерапією. На жаль, комбінірованноепрімененіе трастузумаба і доксорубіцину ассоцііровалосьтакже і з вираженою кардиотоксичностью (Hudis, 1998) .Тому, застосування трастузумабу в поєднанні з доксорубіціномв ад`ювантних режимах чи виявиться оптимальним. Вів же час дослідження такої комбінації з антраціклінаміс мінімальним кардиотоксическим ефектом (наприклад, ліпосомальнаяформа доксорубіцину) може виявитися корисним для будущіхтерапевтіческіх підходів. В даний час начінаютсяклініческіе випробування ад`ювантного застосування трастузумабу, якого призначає одночасно з таксанами або після таксанов (Hudis, 2000).
Значна частота віддаленого метастазірованіяв різні терміни після ад`ювантної хіміотерапії (особенноу хворих високого ризику) свідчить про неспособностісовременной хіміотерапії "викорінити" все мікрометастази.Другімі словами, практикується в даний час хіміотерапіяявляется, як правило, ефективної для ціторедукціі. Поетомунеобходімо якийсь додатковий ефективне леченіемікроскопіческі "залишкового" (Residual) заболеванія.У деяких хворих з рецептор-позитивними пухлинами (ЕР +) тривалий (до 5 років) застосування тамоксіфенаможет реалізувати це завдання. Деякі автори (Schrama, 1999) вважають, що таке неспецифічне лікування какпрімененіе додатково до хіміотерапії колонії-стімулірующегофактора GMCSF сприяє розвитку ефективного клеточногоіммунного відповіді проти резидуальних пухлинних клеток.Явний прогрес в поданні про молекулярні механізмахклеточного імунної відповіді буде використаний в разработкеіммунологіческіх методів лікування мінімального остаточногозаболеванія в найближчі роки. На додаток до цього, увелічівающіесявозможності ингибиции ангіогенезу або блокування механізмовлокальной пухлинної інвазії (наприклад, за допомогою інгібіторовметаллопротеінази) також можуть бути використані для предотвращеніяопухолевой прогресії і рецидивування після проведеннойхіміотерапіі.
резюме
Ад`ювантна хіміотерапія виявилася наіболеезначімим досягненням в лікуванні хворих ранніми стадіямірака молочної залози, а її оптимальне застосування можетспасті багато життів. Отримано перші відомості про заметномулучшеніі результатів лікування при додаванні таксановк стандартної терапії доксорубіцином в комбінації з ціклофосфамідом.Точно також висока активність трастузумаба (герцептину) при метастатичному РМЗ свідчить про перспектівепрімененія препарату для поліпшення і ад`ювантного леченія.Новие хіміотерапевтичні агенти, перевіряються сейчаспрі метастатическом РМЗ, можуть в недалекому майбутньому занятьместо в більш ефективному ад`ювантном лікуванні.
Інформація, в якій вкрай заінтересованасейчас клінічна онкологія, стосується збільшення роліпрогностіческіх і пророчих чинників в планірованіікак загальної стратегії лікування, так і виборі окремих компонентовтерапіі, а також маніпуляції з дозами хіміопрепаратові схемами лікування.
Список літератури:
1. Семіглазов В.Ф., Веснін А.Г., МоісеенкоВ.М. Мінімальний рак молочної залози // Санкт-Петербург-Гіппократ.-1992.-240с.
2. Tabar L., Fagerberg G., Day N. Theresults of periodic one-view mammography screening ina randomized controlled trial in Sweden // Screening forbreast cancer / Ed.by N.Day and A.Miller.-Toronto.- 1988. -P.39-44.
3. Tabar L., Duffy S., Vitak B. et al.The natural history of breast carcinoma: what have welearned from screening? // Cancer.-1999 Vol. 86.-P. 449-462.
4. Early Breast cancer Trialists CollaborativeGroup: Polychemotherapy for early breast cancer- An overviewof the randomized trials.Lancet.-1998 Vol.-352.-P.930-942.
Відео: Рак молочної залози 4 стадії - відгуки Пасіка Савіна
5. Cannellos G. Cyclical combinationchemotherapy for advanced breast cancer. BMJ.-1974.-Vol.1.-P.218-220.
6. Baselga J., Norton L. Recombinanthumanized anti-HER-2 antibody (Herceptin) enhances theantitumor activity of paclitaxel and doxorubicin againstHER-2 / neu overexpressing human breast cancer xenografts.Cancer Res.-1998 Vol.-58.- P.2825-2831.
7. Gianni L., Munzone L., Capri G. etal. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination withbolus doxorubicin in women with untreated metastatic breastcancer: High antitumor efficacy and cardiac effects ina dose finding and sequence-finding study. J Clin Oncol.-1995 Vol.13.-P.2688-2699.
8. Dombernowsky P., Gehl J., BoesgaardM. et al. Treatment of metastatic breast cancer with paclitaxeland doxorubicin // Semin Oncol.-1995 Vol. 22.-P. 13-17.
9. Sledge G., Neuberg D., Ingle J. etal. Phase III trial of doxorubicin vs paclitaxel vs doxorubicin + paclitaxel as first-line therapy for metastatic breastcancer: An intergroup trial // Proc Am Soc Clin Oncol 16: 1a, 1997 (abstr 2).
10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M.et al. Combination chemotherapy versus single-agent therapyas first- and second-line treatment in metastatic breastcancer: A prospective randomized trial // J Clin Oncol.-1998 Vol.16.-P. 3720-3730.
11. Fisher B., Redmond C., WickerhamD.L. et al. Doxorubicin-containing regimens for the treatmentof stage II breast cancer: The National Surgical AdjuvantBreast and Bowel Project experience // J Clin Oncol.-1989 Vol.7.-P.572-582.
12. Fisher B., Brown A.M., Dimitrov N.V.et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide withand without interval reinduction therapy compared with6 months of cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracilin positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsivetumors. Results from the National Surgical Adjuvant Breastand Bowel Project B-15 // J Clin Oncol.-1990 Vol. 8.-P.1483-1496.
13. Buzzoni R., Bonadonna G., ValagussaP. et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin pluscyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in thetreatment of resectable breast cancer with more than threeaxillary lymph nodes // J Clin Oncol.-1991 Vol. 9.-P. 2134-2140.
14. Bonadonna G., Zambette M., ValagussaP. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimensin breast cancer with more than three positive nodes // JAMA.-1995 Vol.273.-P.542-547.
15. Fisher B., Dignam J., Mamounas E.et al. Sequential methotrexate and fluorouracil for thetreatment of node-negative breast cancer patients withestrogen receptor-negative tumors: Eight-year resultsfrom the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel ProjectB-13 and first report of findings from NSABP B-19 comparingmethotrexate and fluorouracil with conventional cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil // J Clin Oncol.-1996 Vol.14.-P. 1982-1992.
16. Paik S., Bryant J., Park C. et al.erB-2 and response to doxorubicin in patients with axillarylymph node-positive, hormone receptor-negative breastcancer // J Natl Cancer Inst.-1998 Vol. 30.-P. 1361-1370.
17. Thor A., Berry D., Budman D. et al.erB-2, p-53 and efficacy of adjuvant therapy in lymphnode-positive breast cancer // J Natl Cancer Inst.-1998 Vol.90.- P. 1346-1360.
18. Seidman A. The emerging role of paclitaxelin breast cancer therapy // Clin Cancer Res.-1995.-Vol.1.-P. 247-256.
19. Hudis C., Seidman A., Baselga J.et al. Sequential dose-dense doxorubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide for resectable high-risk breast cancer: Feasibility and efficacy // J Clin Oncol.-1999 Vol.-17.-P.93-100.
20. Demetri G., Berry D., Norton L. etal. Clinical outcomes of node-positive breast cancer patientstreated with dose-intensified Adriamycin / cyclophosphamidefollowed by Taxol as adjuvant systemic chemotherapy (CALGB9141) // Proc Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol. 16.-P. 143 (abstr 503).
21. Henderson I., Berry D., Demetri G.et al. Improved disease-free (dfs) and overall survival (os) from the addition of sequential paclitaxel (t) butnot from the escalation of doxorubicin (a) dose levelin the adjuvant chemotherapy of patients (pts) with node-positiveprimary breast cancer // Proc Am Soc Clin Oncol.-1998 Vol.17.-P. 101a (abstr 390a).
22. Rodenhuis S., Richel D., van derWall E. et al. Randomised trial of high-dose chemotherapyand haemopoetic progenitor-cell support in operable breastcancer with extensive axillary lymph node involvement // Lancet.-1998 Vol.352.-P. 515-521.
23. Hortobagyi G., Buzdar A., ChamplinR. et al. Lack of efficacy of adjuvant high-dose tandemcombination chemotherapy for high-risk primary breastcancer: A randomized trial // Proc Am Soc Clin Oncol.-1998 Vol.18.-P. 123a (abstr 471).
24. Peters W., Rosner G., VredenburghJ. et al. A prospective, randomized comparison of twodoses of combination alkylating agents as consolidationafter CAF in high-risk primary breast cancer involvingten of more axillary lymph nodes: Preliminary resultsof CALGB 9082 / SWOG 9114 / NCIC MA-13.// Proc Am Soc ClinOncol.-1 999 .-Vol. 18.-P. 1a (abstr 2).
25. The Scandinavian Breast Cancer StudyGroup: Results from a randomized adjuvant breast cancerstudy with high dose chemotherapy with CTCb supportedby autologous bone marrow stem cells versus dose escalatedand tailored FEC therapy // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999 Vol.18.- P. 2a (abstr 3).
26. Stadmauer E., O`Neil A., GoldsteinL. et al. Phase III randomized trial of high-dose chemotherapyand stem cell support shows no difference in overall orsevere toxicity compared to maintenance chemotherapy withcyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil forwomen with metastatic breast cancer who are respondingto conventional induction chemotherapy: The PhiladelphiaIntergroup Study // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999 Vol.18.-P.1a (abstr 1).
27. Wilcox W.S., Griswold D.P., LasterW.R. Jr. et al. Experimental evaluation of potential anticanceragents: XVII. Kinetics of growth and regression after treatmentof certain solid tumors // Cancer Chemotherapy Rep.-1965.-Vol.47.-P. 27-39.
28. Norton L., Simon R. Tumor size, sensitivityof therapy, and design of treatment schedules // CancerTreat Rep.-1977.-Vol. 61.-P. 1307-1315.
29. Fisher B., Anderson S., WickerhamD. et al. Increased intensification and total dose ofcyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimenfor the treatment of primary breast cancer: Findings fromNational Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22 // JClin Oncol.-1997 Vol.15.-P. 1858-1869.
30. Fisher B., Anderson S., DeCillisA. et al. Further evaluation of intensified and increasedtotal dose of cyclophosphamide for the treatment of primarybreast cancer: Findings from National Surgical AdjuvantBreast and Bowel Project B-25 // J Clin Oncol.-1999 Vol.17.-P. 3374-3388.
31. Hudis C., Fornier M., Riccio L. etal. Five-year results of dose- intensive sequential adjuvantchemotherapy for women with high risk node-positive breastcancer: A phase II study // J Clin Oncol.-1999 Vol. 17.-P.1118-1126.
32. Baselga J., Tripathy D., MendelsohnJ. et al. Phase III study of weekly intravenous recombinanthumanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patientswith HER2 / neu-overexpressing metastatic breast cancer // JClin Oncol.-1996 Vol. 14.-P. 737-744.
33. Cobleigh M., Vogel C., Tripathy D.et al. Multinational study of the efficacy and safetyof humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women whohave HER2-overexpressing metastatic breast cancer thathas progressed after chemotherapy for metastatic disease // JClin Oncol.-1999 Vol. 17.-P. 2639-2648.
34. Slamon D., Leyland-Jones B., ShakS. et al. Addition of Herceptin (humanized anti-HER2 antibody) to first line chemotherapy for HER2 overexpressing metastaticbreast cancer (HER2 + / mbc) markedly increases anticanceractivity: A randomized, multinational controlled phaseIII trial // Proc Am Clin Oncol.-1998 Vol. 17.-P. 98a (abstr377).
35. Norton L., Slamon D., Leyland-JonesB. et al. Overall survival advantage to simultaneous chemotherapyplus the humanized Anti-HER2 monoclonal antibody Herceptinin HER2-overexpressing metastatic breast cancer // ProcAm Soc Clin Oncol.-1999 Vol. 18.-P. 127a (abstr 483).
36. Hudis C., Seidman A., Paton V. etal. Characterization of cardiac dysfunction observed inthe Herceptin (trastuzumab) clinical trials // Breast CancerRes Treatment.-1998 Vol. 50.-P. 232 (abstr 24).
37. Hudis C. Chemotherapy for early stagebreast cancer // ASCO Education Book, New Orlean.-2000.-P.266-273.
38. Schrama J., Rodenhuis S. Dose-intensivechemotherapy for locally advanced breast cancer // Currentoncology reports.-1999 Vol.1.-P. 21-30.
 |  |
Стандартне ад`ювантне системне лікування РМЗ включає гормонотерапіюі хіміотерапію. Імунотерапевтичні підходи, включаючи прімененіевакцін, знаходяться все ще в стадії розробок, проте, іммунотерапіяможет виявитися важливим компонентом ад`ювантного лікування вже вбліжайшіе роки. Основною метою ад`ювантноїтерапії є ізлеченіеілі хоча б збільшення безрецидивної і загальної виживаності.
При метастатичному РМЗ найбільш частим обґрунтуванням леченіяявляется паліативне вплив або запобігання нежелательнихсімптомов, і ці відмінності в цілях визначають різницю в терапевтіческіхподходах. В результаті багато клініцистів при плануванні ад`ювантноголеченія можуть обрати більш токсичні режими, якщо вважають іхболее ефективними, в той час як при лікуванні метастатіческогоРМЖ клініцисти можуть обрати менш токсична лікування, навіть якщовони менш ефективно щодо вимірюваних відповідей на хіміотерапію.І такий підхід видається цілком виправданим, якщо більш еффектівноелеченіе позначається тільки на збільшенні ступеня "відповіді"пухлини, але не на тривалості життя. У ад`ювантних ж режімахдолгосрочние показники (безрецидивная і загальна виживаність) являютсяедінственнимі відправними точками, що дозволяють визначити еффектівностьізбранной терапії, і при тому - для групи хворих, але не для індівідуальногопаціента.
Найбільш переконливим обгрунтуванням для застосування комбінірованнойхіміотерапіі на противагу монохіміотерапії є її большаяеффектівность і менша токсичність. Справді, вже на первихступенях розробок ад`ювантної хіміотерапії РМЗ здавалося очевидним, що одночасне призначення двох і більше препаратів, імеющіхразлічний механізм дії, буде перевершувати застосування одіночнихагентов. Перші успіхи комбінованої хіміотерапії, казалосьби, підтвердили цю гіпотезу і привели до встановлення несколькіхстандартних режимів лікування метастатичних і ранніх форм РМЖ.Более того, недавній мета-аналіз і Оксфордський загальний огляд такжеподтверждают цей погляд. В огляді проаналізовано дані про 18000больних РМЗ, які отримували на рандомизированной основі ад`ювантнуюхіміотерапію декількома препаратами (зазвичай схема CMF і FAC) в порівнянні з контролем.
Спостерігалися невеликі відмінності між різними режимами хіміотерапії, хоча клінічно значимого поліпшення в залежності від тієї чи інойсхеми і режиму хіміотерапії за допомогою мета-аналізу отримати почтіневозможно. Причини, за якими загальний огляд не обов`язково ідентіфіціруетідеальний режим хіміотерапії, криються в тому, що мета-аналіз це процес гомогенізації (приведення до однорідності), в котороміспитанія схожого виду лікування (хіміотерапії) комбінуються длязначітельного посилення достовірності отриманих результатів (наприклад, показників виживання) . Однак в огляді апріорі допускається, що кілька випробуваних режимів хіміотерапії є більш -менш еквівалентними щодо впливу на захворювання.
Один із шляхів подолання цієї проблеми передбачає оцінку результатовіндівідуальних клінічних випробувань, включених в мета-аналіз.Ето можливо в тих випадках, коли індивідуальні випробування достаточнокрупние за розміром. Інший прийом полягає в проведенні подгрупповогоаналіза. Тут також можуть виникати серйозні проблеми, посколькустатістіческая сила загального огляду відбувається саме від большогочісла досліджуваних пацієнтів, а дрібніший подгрупповой аналізявно послаблює статистичну значимість отриманих відмінностей. В деяких випадках, таких як аналіз містить антрацикліни хіміотерапііпо порівнянні з хіміотерапією за схемою CMF, є достаточноечісло пацієнтів і для подгрупповие аналізу, і ефект антрацікліновв ад`ювантної хіміотерапії може бути визначений за допомогою общегообзора.
Монохіміотерапія або поліхіміотерапія?
Початковий успіх застосування комбінованої ад`ювантної хіміотерапііспособствовал стрімкого зростання її популярності в клініческойпрактіке. Однак представляється малоймовірним, щоб все препаратиоказивалісь б найбільш ефективними тільки в комбінірованнихрежімах. У деяких випадках, як це має місце з трастузумабом, доклінічна оцінка і тестування свідчать про заметнихпреімуществах і більшої користі препарату при одночасному назначенііс хіміопрепаратами. Але для найбільш часто вживаних хіміотерапевтіческіхпрепаратов є лише малопереконливі доклінічні доказательствав користь комбінованих режимів (Baselga, 1998). Наприклад, вдвух останніх клінічних випробуваннях ад`ювантного таксолу (проектиCALGB-9344, NSABP-B28) показано, що не можна покладатися на егопрімененіе в комбінованому режимі. З іншого боку, через значітельнойактівності комбінації "болюсного" введення доксорубіцінаі 3-годинної інфузії таксолу в II-ой фазі клінічних іспитанійуже зроблена III-я фаза випробувань для порівняння комбінірованноголеченія з послідовним введенням одиночних препаратів (Gianni, 1995- Dombrenovsky, 1995).
У щойно закінченому проспективном рандомізованому іспитаніігруппи ECOG 1193, порівнявши комбіноване лікування доксорубіціномі таксолом з послідовним застосуванням цих препаратів (какодіночних агентів), не виявлено будь-яких значимих преімуществпрі одночасному застосуванні цих препаратів (Sledge, 1997). Правда, в випробування включалися тільки хворі метастатичним РМЗ. Проводімиесейчас ад`ювантні випробування, що тестують таксани (таксотер, таксол) в комбінації з доксорубіцином або епірубіціном, повинні Відповісти на це питання. З огляду на дані випробування ECOG і ряду інших досліджень, може цілком виявитися, що послідовне застосування (по крайнеймере, деяких препаратів) може приносити таку ж користь вотдаленной перспективі, як і одночасне комбіноване лікування, але з мінімальною токсичністю (Joensuu, 1998). Таким чином, існуюча думка про те, що ад`ювантна хіміотерапія повинна битьвсегда комбінованої не завжди виправдано. У багатьох випадках (особливо при розробці нових лікарських препаратів) можетоказаться, що "послідовне" ад`ювантне леченіепредпочтітельнее завдяки меншій токсичності і, можливо, большейеффектівності.
Роль антрациклинов в ад`ювантної хіміотерапії
Загально визнано, що класична схема хіміотерапії CMF являетсябазовой в ад`ювантном лікуванні операбельних форм РМЗ. У попиткахполучіть додатковий лікувальний ефект відбувається періодіческаязамена в цій схемі одних препаратів іншими, потенційно болееактівнимі. Одним з таких препаратів виявився доксорубіцин последоказанной його високу ефективність при метастатичному РМЖ.Первие випробування доксорубіцину нерідко ґрунтувалися на умереннихдозах препарату. Проте, вони змогли продемонструвати преімуществоад`ювантного застосування препарату, особливо в подгруппахвисокого ризику рецидиву (Fisher, 1989,1990- Buzzoni, 1991- Bonadonna, 1995). Однак добре відома токсичність доксорубіцину, включаяалопецію, миелосупрессию і кардиомиопатию, викликає определеннуюозабоченность клініцистів і триваючі суперечки щодо показника"ризик-користь".
В Оксфордському загальному огляді за 1995 р (опублікованому в 1998р.) В 11 клінічних випробуваннях, що включали 6000 хворих з операбельнимістадіямі РМЗ, простежених від 5 до 10 років, проведена сравнітельнаяоценка режиму CMF з режимами, що містять антрацикліни. У целомотмечено 12% скорочення щорічного ризику рецидиву і смертностісреді хворих, які лікувалися антрациклінами, але абсолютні отлічіясоставілі лише 3%. Через специфічної токсичності антрациклінової застосування все ще залишається предметом дебатів при ранніх стадіяхРМЖ. Треба відразу ж обмовитися, що в західній літературі (зокрема Оксфорді) до ранніх стадій РМЗ відносять все операбельні форми.Для клініцистів існує кілька шляхів вирішення цієї ділемми.Еслі тільки вартість препаратів є головною проблемою, тогдапроведеніе 4-6 курсів, що включають доксорубіцин (схеми АС або FAC), видається цілком резонним, оскільки їх вартість меньшеілі дорівнює ціні CMF. Якщо мінімальна токсичність і для лікаря ідля пацієнта є першочерговою метою, тоді слід виделітьподгруппу хворих, що мають найбільшу користь від застосування антрациклінів, і підгрупу з мінімальним ефектом. В останній підгрупі, Помнению Fisher (1996), може бути застосована схема CMF.
Яким чином можна ідентифікувати такі підгрупи? Наіболеепростой шлях грунтується на обліку традиційних прогностіческіхфакторов: стан лімфатичних вузлів, розмір пухлини, гістологіческаястепень злоякісності по Bloom-Richardson або Ellis, уровеньекспрессіі гормональних рецепторів (ЕР, ПР). Маючи таку інформацію, нескладно визначити групу високого ризику рецидиву захворювання, що виграє від ад`ювантноїтерапії антрациклинами, і групу нізкогоріска зі сприятливим довгостроковим прогнозом. У цій ситуації, наприклад, у жінок з маленькими рецептор-позитивними (ЕР +, ПР +) пухлинами без метастазів в лімфатичних вузлах (Т1N0M0) можетбить рекомендована ад`ювантна хіміотерапія за схемою CMF з последующіммноголетнім (до 5 років) профілактичним лікуванням тамоксіфеном.Больние ж високого ризику і, особливо, з метастазами в регіонарнихлімфатіческіх вузлах (N +) повинні отримувати антрациклініндукованої содержащуюад`ювантную хіміотерапію, бо при подібному відносному сокращеніірецідівірованія (близько 12%) тут буде спостерігатись більше абсолютноеувеліченіе виживання. В кінцевому підсумку виділення підгруп з допомогою тесту на ген HER-2 neu дозволяє ще точніше предсказатьнаіболее ефективний варіант ад`ювантної хіміотерапії, а такжецелесообразность тривалого лікування тамоксифеном (Paik, 1998 Thor, 1998).
роль таксанов
Фармакологічна розробка і отримання таксанов (таксол, таксотер) стало ключовою подією для клінічної онкології останньої декади.Учітивая їх високу активність і відсутність перехресної резістентностіс доксорубицином, ці препарати видаються вельми многообещающіміі для застосування в ад`ювантних режимах. Перші клінічні іспитаніяад`ювантного застосування таксанов почалися ще в 1993 р (Hudis, 1999). Тоді таксол послідовно додавали до режиму АС (доксорубіцин + циклофосфамід), чотири цикли АС з високою щільністю (кожний другий тиждень), затемчетире циклу таксолу. У групі хворих високого ризику (N +), получавшіхдополнітельно таксол, спостерігалося помітне поліпшення показателейбезрецідівной виживання.
Для того щоб точніше визначити величину ефекту від включеніятаксанов в ад`ювантні схеми хіміотерапії були зроблені ещеряд клінічних випробувань: NSABP-B-28 (більше 3000 пацієнтів), CALGB 9344 (понад 3000 хворих). У проекті CALGB три варіантасхеми АС з ескалацією дози доксорубіцину доповнювалися на рандомізірованнойоснове чотирма послідовними курсами таксолу (Demetry, 1997) .З 1994 по 1997 рр. були включені 3170 хворих-пацієнтам з рецептор-положітельниміопухолямі після завершення ад`ювантної хіміотерапії назначалсятамоксіфен на 5 років. При першому проміжному аналізі з`ясувалося, що додавання таксолу скорочує частоту рецидивування на 22%, а смертність - на 26%. Публікація результатів більш длітельногонаблюденія все ще очікується, точно також як і заключітельнихданних ряду інших клінічних випробувань послідовного іліодновременного застосування таксанов. Однак вже зараз ясно, чтоувеліченіе виживання завдяки додатковому застосування таксановявляется особливо значущим для хворих з високим ризиком рецидиву.
Значення ескалації дози
Ад`ювантна терапія, заснована на високодозової хіміотерапііс трансплантацією кісткового мозку або стовбурових клітин, остаетсядіскутабельним дослідним напрямом навіть у хворих зверхньо ризиком. При цьому робляться спроби провести раздельнийаналіз для груп пацієнтів з 10 і більше метастатичними вузлами, 4 і більше "позитивними" лимфоузлами, для хворих з пухлинами, що перевищують 5 см, або з запальними формами РМЗ. Сторонніківисокодозной хіміотерапії мотивують її використання гіпотетіческімпредставленіем про її цілющої радикальному цитотоксичному еффектес мінімальної залишкової пухлинної масою або навіть її отсутствіем.Однако багатообіцяючі результати I-II фаз випробувань високодознойхіміотерапіі поки не підтверджуються в щодо великих рандомізірованнихіспитаніях за винятком, хіба, невеликого дослідження з ПАР (Bezwoda, 1999. ). У випробуваннях, які перевіряють звичайну хіміотерапіюс наступними одним-двома курсами високодозової терапії з поддержкойаутологічнимі стовбуровими клітинами, поки не отримано явного улучшеніяпоказателей виживання, хоча терміни спостереження за хворими ещенедостаточни для об`єктивного аналізу (Rodenhuis, 1998- Hortobagyi, 1998- Peters, 1999 Stadtmuer, 1999. ).
Значення режимів дозового "щільності"
Призначення множинних курсів ад`ювантної хіміотерапії можетбить більш активним, якщо інтервали між окремими курсами сократіть.Етот варіант інтенсифікації хіміотерапії визначається як дозовая"густина" (Dose density). Дуже важливо, що положітельнийеффект від інтенсифікації дози в цьому випадку не пов`язаний з увеліченіемдози. Та ж сумарна доза препаратів "підводиться" Захворівши короткий термін. У моделі "дозового щільності" передбачається, що цитотоксическая хіміотерапія залишається постійною. Тому, при кожному циклі хіміотерапії знищується строго определеннаяпропорція чутливих до препарату пухлинних клітин (Wilcox, 1965). Отже, навіть після 99% ефективного лікування остается1% тих, що вижили клітин, чутливих до даної хіміотерапії. Какполагают Norton (1977), якщо пухлинний ріст не може бути поновлено, тоді один курс лікування призводить до зменшення числа чувствітельнихк хіміотерапії клітин з 10 млн. До 100 тис. Два циклу леченіяуменьшают число тих, що вижили клітин до 1000 і т.д. Ця модель какби не допускає можливості повного лікування після однократногопрімененія навіть понад ефективного препарату. Вона швидше предполагаетнеобходімость проведення багаторазових курсів хіміотерапії, необхіднихдля поліпшення результату захворювання або, принаймні, значітельнойотсрочкі віддаленого метастазування.
Після серії пілотних випробувань терапія за принципом більшої "щільності"дози перевіряється в декількох проспективних дослідженнях Ш фази (Hudis, 1999). У випробуванні SWOG 9313 порівнюється последовательноепрімененіе доксорубіцину і циклофосфаміду з одночасним введеніемпрепаратов. У випробуванні CALGB 9471 порівнюються дві схеми ад`ювантноголеченія хворих на РМЗ (N +): 4 курсу хіміотерапії за схемою АС з последующімназначеніем 4 курсів таксолу (1 гр.) І 2 гр., В якій проводітсяпоследовательное застосування цих же препаратів (доксорубіцин Rтаксол R циклофосфамід). У дослідження планується включити свише2000 пацієнтів. При цьому в межах кожної групи хворі по рандомізаціібудут отримувати ад`ювантна хіміотерапію з більшою (кожні 2 тижні) або меншою (кожні 3 тижні) "щільністю". Ця серіякрупних досліджень повинна дати відповідь на питання, є ліпрінціп більшої "щільності" дози виправданим при проведенііад`ювантной хіміотерапії.
Майбутні напрямки ад`ювантного лікування
Розробка ефективної імунотерапії з використанням рекомбінантнихчеловеческіх моноклональних антитіл, спрямованих проти HER-2рецептора (препарат трастузумаб або герцептин), - один з прімеровновейшіх підходів до лікування РМЗ (Baselga, 1996 Cobleigh, 1999) .Комбінація трастузумаба з деякими хіміопрепаратами (доксорубіцин, таксол) характеризувалася синергізмом ефекту в предклініческіхіспитаніях, що підтвердилося і в рандомізованих клініческіхісследованіях (Baselga, 1998- Slamon, 1998- Norton, 1999). Прімененіетрастузумаба в комбінації з таксолом або схемою АС явно увелічіваетчастоту об`єктивних відповідей і тривалість ремісії в сравненііс однієї класичної хіміотерапією. На жаль, комбінірованноепрімененіе трастузумаба і доксорубіцину асоціювалося також із вираженою кардиотоксичностью (Hudis, 1998). Тому, прімененіетрастузумаба в поєднанні з доксорубіцином в ад`ювантних режімахедва чи виявиться оптимальним. У той же час дослідження такойкомбінаціі з антрациклінами з мінімальним кардиотоксическим ефектом (наприклад, ліпосомальна форма доксорубіцину) може оказатьсяполезним для майбутніх терапевтичних підходів. В даний времяначінаются клінічні випробування ад`ювантного застосування трастузумабу, якого призначає одночасно з таксанами або після таксанов (Hudis, 2000).
Значна частота віддаленого метастазування в разлічниесрокі після ад`ювантної хіміотерапії (особливо у хворих високогоріска) свідчить про нездатність сучасної хіміотерапії"викорінити" все мікрометастази. Іншими словами, практікуемаяв даний час хіміотерапія є, як правило, еффектівнойдля ціторедукціі. Тому необхідно якийсь додатковий еффектівноелеченіе мікроскопічно "залишкового" (Residual) заболеванія.У деяких хворих з рецептор-позитивними пухлинами (ЕР +) тривалий (до 5 років) застосування тамоксифену може реалізоватьету завдання. Деякі автори (Schrama, 1999) вважають, що такоенеспеціфіческое лікування як застосування додатково до хіміотерапііколоніе-стимулюючого фактора GMCSF сприяє розвитку еффектівногоклеточного імунної відповіді проти резидуальних пухлинних клеток.Явний прогрес в поданні про молекулярні механізми клеточногоіммунного відповіді буде використаний в розробці іммунологіческіхметодов лікування мінімального залишкового захворювання в бліжайшіегоди. На додаток до цього, збільшуються можливості інгібіцііангіогенеза або блокування механізмів локальної пухлинної інвазії (наприклад, за допомогою інгібіторів металлопротеінази) також могутбить використані для запобігання пухлинної прогресії і рецідівірованіяпосле проведеної хіміотерапії.
резюме
Ад`ювантна хіміотерапія виявилася найбільш значущим достіженіемв лікуванні хворих ранніми стадіями раку молочної залози, а ееоптімальное застосування може врятувати багато життів. Отримано первиесведенія про помітне поліпшення результатів лікування при добавленіітаксанов до стандартної терапії доксорубіцином в комбінації з ціклофосфамідом.Точно також висока активність трастузумаба (герцептину) при метастатіческомРМЖ свідчить про перспективу застосування препарату для улучшеніяі ад`ювантного лікування. Нові хіміотерапевтичні агенти, проверяемиесейчас при метастатичному РМЗ, можуть в недалекому майбутньому занятьместо в більш ефективному ад`ювантном лікуванні.
Інформація, в якій вкрай зацікавлена зараз клініческаяонкологія, стосується збільшення ролі прогностичних і предсказивающіхфакторов в плануванні як загальної стратегії лікування, так і вибореотдельних компонентів терапії, а також маніпуляції з дозами хіміопрепаратові схемами лікування.
Список літератури:
1. Семіглазов В.Ф., Веснін А.Г., Моїсеєнко В.М. Мінімальний ракмолочной залози // Санкт-Петербург-Гіппократ.-1992.-240 с.
2. Tabar L., Fagerberg G., Day N. The results of periodic one-viewmammography screening in a randomized controlled trial in Sweden // Screeningfor breast cancer / Ed.by N.Day and A.Miller.-Toronto.- 1988 .-P.39-44.
3. Tabar L., Duffy S., Vitak B. et al. The natural history ofbreast carcinoma: what have we learned from screening? // Cancer.-1999 Vol.86.-P. 449-462.
4. Early Breast cancer Trialists Collaborative Group: Polychemotherapyfor early breast cancer- An overview of the randomized trials.Lancet.-1998 Vol.-352.-P.930-942.
5. Cannellos G. Cyclical combination chemotherapy for advancedbreast cancer. BMJ.-1974.-Vol.1.-P.218-220.
6. Baselga J., Norton L. Recombinant humanized anti-HER-2 antibody (Herceptin) enhances the antitumor activity of paclitaxel anddoxorubicin against HER-2 / neu overexpressing human breast cancerxenografts. Cancer Res.-1998 Vol.-58.-P.2825-2831.
7. Gianni L., Munzone L., Capri G. et al. Paclitaxel by 3-hourinfusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreatedmetastatic breast cancer: High antitumor efficacy and cardiaceffects in a dose finding and sequence-finding study. J Clin Oncol.-1995 Vol.13.-P.2688-2699.
8. Dombernowsky P., Gehl J., Boesgaard M. et al. Treatment ofmetastatic breast cancer with paclitaxel and doxorubicin // SeminOncol.-1995 Vol. 22.-P. 13-17.
9. Sledge G., Neuberg D., Ingle J. et al. Phase III trial ofdoxorubicin vs paclitaxel vs doxorubicin + paclitaxel as first-linetherapy for metastatic breast cancer: An intergroup trial // ProcAm Soc Clin Oncol 16: 1a, 1997 (abstr 2).
10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M. et al. Combination chemotherapyversus single-agent therapy as first- and second-line treatmentin metastatic breast cancer: A prospective randomized trial // JClin Oncol.-1998 Vol. 16.-P. 3720-3730.
11. Fisher B., Redmond C., Wickerham D.L. et al. Doxorubicin-containingregimens for the treatment of stage II breast cancer: The NationalSurgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience // J ClinOncol.-1989 Vol.7.-P. 572-582.
12. Fisher B., Brown A.M., Dimitrov N.V. et al. Two months ofdoxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinductiontherapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexateand fluorouracil in positive-node breast cancer patients withtamoxifen-nonresponsive tumors. Results from the National SurgicalAdjuvant Breast and Bowel Project B-15 // J Clin Oncol.-1990 Vol.8.-P. 1483-1496.
13. Buzzoni R., Bonadonna G., Valagussa P. et al. Adjuvant chemotherapywith doxorubicin plus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracilin the treatment of resectable breast cancer with more than threeaxillary lymph nodes // J Clin Oncol.-1991 Vol. 9.-P. 2134-2140.
14. Bonadonna G., Zambette M., Valagussa P. Sequential or alternatingdoxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than threepositive nodes // JAMA.-1995 Vol.273.-P. 542-547.
15. Fisher B., Dignam J., Mamounas E. et al. Sequential methotrexateand fluorouracil for the treatment of node-negative breast cancerpatients with estrogen receptor-negative tumors: Eight-year resultsfrom the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-13and first report of findings from NSABP B-19 comparing methotrexateand fluorouracil with conventional cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil // J Clin Oncol.-1996 Vol. 14.-P. 1982-1992.
16. Paik S., Bryant J., Park C. et al. erB-2 and response todoxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormonereceptor-negative breast cancer // J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol.30.-P. 1361-1370.
17. Thor A., Berry D., Budman D. et al. erB-2, p-53 and efficacyof adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer // J NatlCancer Inst.-1998 Vol. 90.-P. 1346-1360.
18. Seidman A. The emerging role of paclitaxel in breast cancertherapy // Clin Cancer Res.-1995 Vol. 1.-P. 247-256.
19. Hudis C., Seidman A., Baselga J. et al. Sequential dose-densedoxorubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide for resectable high-riskbreast cancer: Feasibility and efficacy // J Clin Oncol.-1999 Vol.-17.-P.93-100.
20. Demetri G., Berry D., Norton L. et al. Clinical outcomesof node-positive breast cancer patients treated with dose-intensifiedAdriamycin / cyclophosphamide followed by Taxol as adjuvant systemicchemotherapy (CALGB 9141) // Proc Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol.16.-P. 143 (abstr 503).
21. Henderson I., Berry D., Demetri G. et al. Improved disease-free (dfs) and overall survival (os) from the addition of sequentialpaclitaxel (t) but not from the escalation of doxorubicin (a) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (pts) withnode-positive primary breast cancer // Proc Am Soc Clin Oncol.-1998 Vol.17.-P. 101a (abstr 390a).
22. Rodenhuis S., Richel D., van der Wall E. et al. Randomisedtrial of high-dose chemotherapy and haemopoetic progenitor-cellsupport in operable breast cancer with extensive axillary lymphnode involvement // Lancet.-1998 Vol. 352.-P. 515-521.
23. Hortobagyi G., Buzdar A., Champlin R. et al. Lack of efficacyof adjuvant high-dose tandem combination chemotherapy for high-riskprimary breast cancer: A randomized trial // Proc Am Soc Clin Oncol.-1998 Vol.18.-P. 123a (abstr 471).
24. Peters W., Rosner G., Vredenburgh J. et al. A prospective, randomized comparison of two doses of combination alkylating agentsas consolidation after CAF in high-risk primary breast cancerinvolving ten of more axillary lymph nodes: Preliminary resultsof CALGB 9082 / SWOG 9114 / NCIC MA-13.// Proc Am Soc Clin Oncol. -1999.-Vol.18.-P. 1a (abstr 2).
25. The Scandinavian Breast Cancer Study Group: Results froma randomized adjuvant breast cancer study with high dose chemotherapywith CTCb supported by autologous bone marrow stem cells versusdose escalated and tailored FEC therapy // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18. -P. 2a (abstr 3).
26. Stadmauer E., O`Neil A., Goldstein L. et al. Phase III randomizedtrial of high-dose chemotherapy and stem cell support shows nodifference in overall or severe toxicity compared to maintenancechemotherapy with cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracilfor women with metastatic breast cancer who are responding toconventional induction chemotherapy: The Philadelphia IntergroupStudy // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999 Vol.18.-P. 1a (abstr 1).
27. Wilcox W.S., Griswold D.P., Laster W.R. Jr. et al. Experimentalevaluation of potential anticancer agents: XVII. Kinetics of growthand regression after treatment of certain solid tumors // CancerChemotherapy Rep.-1965.-Vol. 47.-P. 27-39.
28. Norton L., Simon R. Tumor size, sensitivity of therapy, anddesign of treatment schedules // Cancer Treat Rep.-1977.-Vol. 61.-P.1307-1315.
29. Fisher B., Anderson S., Wickerham D. et al. Increased intensificationand total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamideregimen for the treatment of primary breast cancer: Findings fromNational Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22 // J ClinOncol.-1997 Vol.15.-P. 1858-1869.
30. Fisher B., Anderson S., DeCillis A. et al. Further evaluationof intensified and increased total dose of cyclophosphamide forthe treatment of primary breast cancer: Findings from NationalSurgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-25 // J Clin Oncol.-1999 Vol.17.-P. 3374-3388.
Відео: Мій улюблений продукт Коензим Q10, д м н Н. А .Голубкіна
31. Hudis C., Fornier M., Riccio L. et al. Five-year resultsof dose- intensive sequential adjuvant chemotherapy for womenwith high risk node-positive breast cancer: A phase II study // JClin Oncol.-1999 Vol. 17.-P. 1118-1126.
32. Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J. et al. Phase III studyof weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonalantibody in patients with HER2 / neu-overexpressing metastatic breastcancer // J Clin Oncol.-1996 Vol. 14.-P. 737-744.
33. Cobleigh M., Vogel C., Tripathy D. et al. Multinational studyof the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibodyin women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancerthat has progressed after chemotherapy for metastatic disease // JClin Oncol.-1999 Vol. 17.-P. 2639-2648.
34. Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Addition of Herceptin (humanized anti-HER2 antibody) to first line chemotherapy forHER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2 + / mbc) markedlyincreases anticancer activity: A randomized, multinational controlledphase III trial // Proc Am Clin Oncol.-1998 Vol. 17.-P. 98a (abstr377).
35. Norton L., Slamon D., Leyland-Jones B. et al. Overall survivaladvantage to simultaneous chemotherapy plus the humanized Anti-HER2monoclonal antibody Herceptin in HER2-overexpressing metastaticbreast cancer // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999 Vol. 18.-P. 127a (abstr 483).
36. Hudis C., Seidman A., Paton V. et al. Characterization ofcardiac dysfunction observed in the Herceptin (trastuzumab) clinicaltrials // Breast Cancer Res Treatment.-1998 Vol. 50.-P. 232 (abstr24).
37. Hudis C. Chemotherapy for early stage breast cancer // ASCOEducation Book, New Orlean.-2000.-P. 266-273.
38. Schrama J., Rodenhuis S. Dose-intensive chemotherapy forlocally advanced breast cancer // Current oncology reports.-1999 Vol.1.-P.21-30.
Дерматологія і венерологія-меланома шкіри
Акушерство і гінекологіяопит лікування хворих прогностично обтяженим місцево-поширеним раком молочної залози