Онкологія-

В.Ф. Семіглазов, С.В. Канаєв, В.В. Семіглазов, С.Г. Петровський, В.Г. Іванов, К.Ш. Нургази, А.С. Арзуманов

НДІ онкології ім. проф. М.М. Петрова МОЗ РФ, Санкт-Петербург
ЦНІРРІ МОЗ РФ, Санкт-Петербург

джерело RosOncoWeb.Ru

Існують два основних колектора відтоку лімфи з молочної залози: пахвово-підключичний і міжреберні-парастернальних. На подмишечнийпуть припадає близько 75% лимфооттока, на парастернальних - 20%, на решту напрямки - 5%. Не дивно, що пахвові лімфатіческіеузли є частим притулком для метастазів раку молочноїзалози (РМЗ) і, відповідно, станом їх надається важливе прогностіческоезначеніе. Пахвово-підключичної лімфаденектомія як необходімаяпроцедура при хірургічному лікуванні РМЗ починає свою історію совторой половини XIX століття з робіт Холстеда, коли ранніми счіталісьопухолі, які ми зараз відносимо до III стадії.

Завдяки досягненням мамографічного скринінгу (там, де оншіроко практикується) і певних успіхів ранньої діагностікіРМЖ, обсяг хірургічного втручання звузився до квадрантектомііілі навіть секторальної резекції (по крайней мере, у хворих з пухлинами, що не перевищують 3 см в діаметрі). Це органосохраняющее направленіеонкохірургіі не стосувалося до останніх років характеру і обсягу хірургіческоговмешательства на регіонарних лімфатичних колекторах метастазування (пахвово-підключичної і парастернальной зон).

У чималій мірі зміна хірургічної тактики в сторону суженіявмешательства і збереження більшої частини молочної залози связанос ширшим сприйняттям онкологами біологічної сістемноймоделі РМЗ Б. Фішера і, відповідно, з відмовою від механістичної"відцентрової" моделі В. Холстеда про поетапне распространенііРМЖ.

З точки зору Б. Фішера, вид і обсяг місцевого лікування (тип операції + променева терапія) не грає провідну роль в кінцевому результаті скритогосістемного захворювання навіть при мінімальному розмірі первічнойінвазівной пухлини. Дійсно, основною причиною преждевременнойгібелі хворих на РМЗ є віддалені метастази пухлини, а нетутешній рецидив захворювання, що зустрічається ще й относітельноредко (не більше ніж у 20% хворих) навіть при III стадії раку. Прідлітельном (20-25 років) спостереженні за пацієнтками після "радикального"лікування визначено, що причиною смерті 70-85% хворих операбельниміформамі РМЗ є віддалені метастази пухлини.

Тому було б нелогічним сприймати тільки одну сторону сістемноймоделі Фішера, скоротивши обсяг видаляються тканин молочної железидо секторальної резекції, і ніяк не відреагувавши на целесообразностьізмененія тактичних підходів щодо видалення лімфатіческіхузлов різних рівнів і зон регіонарного метастазування. Получілосьтак, що багато онкологічні установи взяли тільки частьконцепціі Фішера, що стосується необхідності системного (хіміо-гормонального) ад`ювантного лікування і допустимості органозберігаючих операцій, залишаючись при цьому на позиціях Холстеда щодо обсягу і уровнейудаленія регіонарних лімфатичних вузлів.

прихильники "класичного" підходу (тобто повного удаленіярегіонарних зон метастазування) бачать в ньому не тільки лечебнийеффект (профілактика регіонарного рецидиву), але і основною способполученія прогностичної інформації від N0 до N3, що є важнимкрітеріем в плануванні подальшої ад`ювантної хіміотерапії, гормонотерапії та променевого лікування.

З іншого боку, виявляється, що незалежно від того, уражені метастазами лімфовузли (N +) чи ні (N0), виконується одна іта ж хірургічна процедура, яка є до того ж для многіхпаціенток калічать втручанням, явно збільшує число функціональнихнарушеній, набряків верхньої кінцівки і т. п.

Чи існують надійні прогностичні критерії, определяющіевероятность регіонарногометастазування? Основним прізнакомостается розмір первинної пухлини. За різними даними частотарегіонарних метастазів навіть при мінімальних пухлинах (менше 1 см) коливається від 10% до 24%. Таким чином, загроза регіонарногометастазірованія навіть при клінічно пальпованих лімфовузлах (N0) цілком реальна. Саме тому з`явилися ряд методик болееточного доопераційного і субопераційне визначення состояніярегіонарних лімфатичних вузлів: пряма і непряма лімфосцінтіграфія, кольорова лімфоехографія, субопераційне сцинтиграфія з операціоннимрадіощупом, кольорова лімфографія лімфозуріном і іншими красітелямілімфоколлекторов.

Таблиця 1.
Частота ураження регіонарних лімфовузлів при розмірах опухолідо 0,5 см і 0,6-1,0 см.

автори	число хворих	метастази врегіонарних -лімфовузлах (%)
		0-0,5 см	0,6-1,0 см
Recht & Houlihan, 1995, [32] *	164	5	17
	(138-604)&uarr-	(0-11)&uarr-	(7-20)&uarr-
Cataliotti, 1995, [8]	934	8.7	15.6
Dowlatshahi, 1995, [12]	241	0ј	10ј
Metzger, 1996, [28]	980	5	12
Mustafa, 1997, [30]	2185	11	17
Visser, 1997, [39]	915	5,1	14,2
		8,7	24,4
White, 1996, [40]	1126	9,8	19,4
Семіглазов В.Ф., Орлов О.О., 2001., [1]	600	9	27

* - Сумарний огляд п`яти досліджень-в кожному дослідженні билоболее100 паціентов-
^ - Діапазон;
+ - верхні дані: розмір пухлини вимірювався на маммограммах- ніжніеданние: розмір пухлини вимірювався патологоанатомом;
- верхні дані: середні значення у постменопаузальних хворих-нижні дані: середні значення у пременопаузальних хворих.
Існуючі прогностичні фактори (розмір пухлини, рецепторнийстатус, HER2 / neu) виявилися ненадійними критеріями визначення статусарегіонарних лімфовузлів. Хоча при мінімальних пухлинах низькою степенізлокачественності, ЕР +, HER2 / neu (-) імовірність метастатіческогопораженія лімфовузлів невелика (не вище 11%), все ж в кожному конкретномслучае не представляється можливим виключити наявність метастазов.Неінвазівние методи діагностики метастазів в лімфовузлах (клінічний, ультразвуковий, рентгенографічний) характеризуються низькою спеціфічностьюі недостатньою чутливістю.

Таким чином, з одного боку, завдяки мамографічного скрінінгурезко зростає число хворих з неураженими метастазами лимфоузлами, у яких "класичне" видалення всіх рівнів лімфоузловявляется надлишкової калічить процедурою, а з іншого - немає точногонеінвазівного методу визначення їх статусу.

У цих умовах і сформувалася методологія біопсії сигнальних (sentinel) лімфатичних вузлів.

У більшості повідомлень про біопсії сигнальних лімфовузлів первойісторіческой датою називається 1992 року, коли Morton повідомив ометодіке интраоперационной забарвлення sentinel lymph nodes з цельюопределенія регіонарних метастазів у хворих з меланомою кожі.На насправді перше дослідження сигнальних лімфовузлів було проведеноза 30 років до цього. Gould зі своїми колегами в 1960 р [17] опубліковалработу, присвячену сигнальним лімфовузлів при пухлинах околоушнойжелези. Вони довели, що лімфатичний вузол в місці злиття переднейй задньої лицьових вен є сигнальним щодо распространеніяетіх пухлин в лімфовузли шиї. Cabanas [6] застосував концепціюсігнальних лімфовузлів при дослідженні лимфооттока при раку статевого члена у 100 пацієнтів і добровольців. Сигнальний лімфовузол находілсяв місці перетину поверхневої епігастральній вени і вени saphena.Сігнальним вважався перший лімфатичний вузол, куди потрапляють опухолевиеклеткі із зони лімфовідтоку.

В даний час ефективність і надійність біопсії сігнальнихлімфатіческіх вузлів вивчається в онкологічних центрах світу прісолідних пухлинах практично всіх локалізацій. До сих пір біопсіясігнальних лімфатичних вузлів в основному виконувалася у больнихРМЖ з клінічно неураженими лимфоузлами (N0), коли ймовірність фактичного залучення не перевищує 25%. Ряд дослідників (Greco, Costa) схильні взагалі відмовитися не тільки від подмишечнойдіссекціі, але навіть і від біопсії сигнальних лімфовузлів при клініческіранніх РМЗ (T1N0M0). На їхню думку, характер системного лікування (ад`ювантна хіміотерапія і / або гормонотерапія) більшою степенізавісіт від біологічних властивостей первинної пухлини (ступеня злоякісності, рівня рецепторів стероїдних гормонів [ЕР, ПР], наявності HER2 / neu) і мало чим відрізняється при pN0 з ознаками високого ризику по классіфікацііSan-Gallen consensus (2001) і при pN1. Безсумнівно, це крайняяпозіція.

англійське прикметник "sentinel" зазвичай переводітсякак "сторожовий", Маючи на увазі очевидно захисну рольетіх лімфатичних вузлів на шляху поширення ракових клетокпо лімфатичних колекторів. Це певною мірою соответствуетосновним принципам механістичної "відцентрової" моделіРМЖ Холстеда про поетапне поширенні раку і лімфоколлекторахкак "сторожових" бастіонах на цьому шляху. Действітельнопрі відсутності метастазів в sentinel lymph nodes невисокою вірогідність знаходження і в інших лімфовузлах. Але в принципі вони могутбить, в тому числі і в інших колекторах (парастернального і ін.). У цьому сенсі, на наш погляд, більш точним є інший переводпрілагательного "sentinel" - "сигнальний".Скорее Це сигнали регіонарного благополуччя (pN0) або, навпаки, неблагополуччя (pN1).

Існують два способи ідентифікації сигнальних лімфовузлів. Пріконтрастно-візуальному способі поруч з пухлиною вводиться спеціальнаякраска - 1% розчин синього ізосульфана (Lymphazurin). Проісходітпрокрашіваніе лімфовузлів, і сигнальні лімфовузли виявляються наглядново час хірургічної операції.

При ізотоп-асоційоване методі ізотопний препарат (Nanocoll) вводиться підшкірно поруч з пухлиною за день до операції. При лімфосцінтіграфііместо на шкірі з найбільшою? -активно (Hot spot) як проекціясігнального лимфоузла маркується. Під час операції для облегченіяобнаруженія і диссекции сигнального лімфовузла використовується ручний? -детектор.

З метою визначення обґрунтованості методу всім пацієнтам послебіопсіі сигнальних лімфовузлів виконувалася стандартна подмишечнаялімфаденектомія. У процесі освоєння методу надійність біопсіісігнальних лімфовузлів значно збільшилася. Результати несколькіхісследованій наведені в таблиці 2 [2, 3, 5, 15, 16, 27, 35, 38].

Таблиця 2.
Біопсія сигнальних лімфовузлів у пацієнтів з операбельним ракоммолочной залози.

Автори дослід; вання	Спосіб иденти; фикации	Частота Ідентифіка; кации сигнальних лімфовузлів,%	Частота збігу стану сигнальних і аксилярний л / у,%	сигна; ний лімфовузол - єдність; ний метастатіч. л / вузол,% від N +
Veronesi et al, 1997. [38]	99mTc	98,2 (160/163)	97,5 (156/160)	37,6 (32/85)
Meijer et al, 1996. [27]	99mTc	93,3 (28/30)	100 (28/28)	66,7 (6/9)
Albertini et al, 1996. [3]	99mTc + забарвлення	92 (57/62)	100 (57/57)	66,7 (12/18)
Albertini et al, 1995. [2]	99mTc + забарвлення або одна забарвлення	95 (20/21)	100 (20/20)	42,8 (3/7)
Guiliano et al, 1997. [16]	забарвлення	93,4 (100/107)	100 (100/100)	66,7 (28/42)
Statman et al, 1996. [35]	забарвлення	93 (93/100)	100 (93/93)	73 (27/37)
Guiliano et al, 1994. [15]	забарвлення	65,5 (114/174)	95,6 (109/114)	38,1 (16/42)
Beitsch et al, 1994. [5]	забарвлення	66,3 (128/193)	95,3 (122/128)	-

99mTc - ін`єкція коллоида мічених технецием-99m частинок человеческогосивороточного альбуміну, використання сцинтиграфії і / або? -детектор;
Забарвлення - ін`єкція спеціальної фарби (синій ізосульфан).
висновки

1. Біопсія сигнальних лімфатичних вузлів є ключовим направленіемв пошуку точних методів оцінки стану лімфатичних коллекторовпрі основних формах злоякісних пухлин.

2. Запропоновані в процесі становлення методу біопсії сігнальнихлімфатіческіх вузлів нові методики морфологічного дослідження (гістохімічна забарвлення для пошуку кератин-позитивних клітин, багатоступінчасті зрізи і т.п.) дозволили точніше і качественнееоценівать стан лімфатичних вузлів аж до виявлення мікрометастазовопухолі, що не розрізняються при використанні колишніх рутинних методів.

3. Розвиток методики біопсії сигнальних лімфовузлів направленона підвищення її надійності завдяки використанню молекулярнихі иммуногистохимических маркерів при визначенні мікрометастазовв сигнальних лімфовузлах. Визначення різних маркерів (іммуногістохіміческійаналіз, полімеразно-ланцюгова реакція) можна здійснити в практичної діяльності при дослідженні обмеженого числа зрізів одноголімфоузла. Таким чином, тільки при точній терміновому гістологіческомісследованіі з використанням повного набору сучасних методовопределенія метастазів в лімфовузли та при кількості ісследованнихсрезов одного лімфовузла більше 30 біопсія сигнальних лімфоузловможет бути надійною процедурою. Впровадження більш чувствітельнихметодов морфологічного аналізу дасть можливість за допомогою біопсіісігнальних лімфовузлів визначати статус аксилярний лімфатіческіхузлов більш точно, ніж стандартна пахвова диссекція.

Список літератури:

1. Семіглазов В.Ф., Нургази К.Ш., Арзуманов А.С. Пухлини молочноїзалози (лікування і профілактика). Алмата. -2001. - 344 с.

2. Albertini JJ, Cox C, Yeatman T, et al: Lymphatic mapping andsentinel node biopsy in the patient with breast cancer. // ProcAm Soc Clin Oncol.- 1995. - Vol. 14. - A.99 (abstr).

3. Albertini JJ, Lyman GH, Cox C, et al: Lymphatic mapping andsentinel node biopsy in the patient with breast cancer. // JAMA.-1996. - Vol.276. - P. 1818-1822.

4. Baxter N, McCready D, Chapman JA, et al: Clinical behaviorof untreated axillary nodes after local treatment for primarybreast cancer. // Ann Surg Oncol. - 1996. - Vol.3. - P. 235-340.

5. Beitsch PD, Kirgan DM, Guenther JM, et al: Improved microstagingof axillary lymph nodes in breast cancer. // Breast Cancer ResTreat. -1994. - Vol. 32. - P. 94 (suppl. Abstr)

6. Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma.// Cancer. - 1977. - Vol. 39. - P. 456-66.

7. Cady B, Stone MD, Schuler JG, et al: The new era in breastcancer: Invasion, size, and nodal involvement dramatically decreasingas a result of mammographic screening. // Arch Surg. - 1996. -Vol.131. - P. 301-308.

8. Cataliotti L, Distante V, Rontini M, et al: Role of axillarydissection in breast carcinoma. // Chir Ital. - 1995. - Vol. 47.- P. 23-31.

9. Chilosi M, Lestani M, Pedron S, et al: A rapid immunostainingmethod for frozen sections. // Biotechnic Histochem. - 1994. -Vol.69. - P. 235-239.

10. Clarke D, Mansel R: Sentinel node biopsy in breast cancer.// Eur J Surg Oncol. - 2001. -Vol. 27. - P. 4-8.

11. De Laurentiis M, Gallo C, De Placido S, et al: A predictiveindex of axillary nodal involvement in operable breast cancer.// Br J Cancer. - 1996. -Vol. 73. - P. 1241-1247.

12. Dowlatshahi K, Snider HC Jr, Kim R .: Axillary node statusin nonpalpable breast cancer. // Ann Surg Oncol. - 1995. - Vol.2. - P. 424-428.

13. Fein DA, Fowble BL, Hanlon AL, et al: Identification of womenwith T1-T2 breast cancer at low risk of positive axillary nodes.// J Surg Oncol. - 1997. - Vol. 65 - P. 34-39.

14. Fraile M, Rull M, Julian F, et al: Sentinel node biopsy asa practical alternative to axillary lymph node dissection in breastcancer patients: An approach to its validity. // Ann Oncol. -2000. - Vol. 11. - P. 701-705.

15. Giuliano AE, Jones RC, Brennan M, et al: Sentinel lymphadenectomyin breast cancer. // J Clin Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P. 2345-2350.

16. Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, Morton DL: Limphaticmapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. // AnnSurg. - 1994. -Vol. 220. - P. 391-401.

17. Gould EA, Winship T, Philbin PH, Kerr HH. Observations ona "Sentinel Node" in cancer of the parotid.// Cancer.- 1960. -Vol. 13. - P. 77-78.

18. Green SE, Butler TH, Higgs MN, et al: Should axillary nodedissection be performed in all women with invasive breast cancer? // Br J Cancer. - 1995. - Vol. 72. - P. 5 (suppl. 25, abstr.)

19. Haagensen C. Diseases of the Breast. Philadelphia, PA, Saunders.- +1986.

20. Halsted WS: The result of operations for the cure of cancerof the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June1889 to January 1894. // Johns Hopkins Hosp Bull. -1895. - Vol.4 -P. 297.

21. Hladiuk M, Huchcroft S, Templ W, et al: Arm function afteraxillary dissection for breast cancer: A pilot study to provideparameter estimates. // J Surg Oncol. - 1992. - Vol. 50. - P.47-52.

22. Kambiz Dowlatshahi, Tomas R Witt et al: Detection of occultmicrometastases by 0.25 mm sectioning and cytokeratin stainingof sentinel nodes in early breast cancer. // ASCO. - 2000. - 305. (abstr).

23. Kambouris AA: Axillary node metastases in relation to sizeand location of the breast cancer: Analysis of 147 patients. // Am Surg. - 1996. - Vol. 62. - P. 519-524.

24. Krag DN, Weaver DL, Alex JC, Fairbank JT: Surgical resectionand radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancerusing a gamma probe. // Surg Oncol. - 1993. -Vol. 2. - P. 335-339.

25. Leonard C, Chen B, Tenny C, et al: Clinical implicationsof axillary dissections for tubular carcinoma of the breast ina community setting. // Proc Am Soc Clin Oncol. - 1996. - Vol.15. - A. 233. (abstr.).

26. Maunsell E, Brisson J, Deshenes L: Arm problems and psychologicaldistress after surgery for breast cancer. // Can J Surg. - 1993.-Vol. 36. - P. 315-320.

27. Meijer S, Collet GH, Pijpers HJ, et al: Less axillary dissectionnecessary due to sentinel node biopsy in patients with breastcarcinoma. // Ned Tijdschr Geneesk. -1996. - Vol. 140. - P. 2239-2243.

28. Metzger U, Mosseri V, Clough KB, et al: Axillary node involvementin breast carcinomas less than 3 cm in diameter. // Breast CancerRes Treat. - 1996. - Vol. 37. - P. 42. (suppl., Abstr.)

29. Morton DL, Wen D-R, Wong JH, et al. Technical details ofintraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. // Arch Surg. - 1992.- Vol. 127. - P. 392-399.

30. Mustafa IA, Cole B, Wanebo HG, et al: The impact of histopathologyon nodal metastases in minimal breast cancer. // Arch Surg. -1997. -Vol. 132. - P. 384 391.

31. Ravdin PM, De Laurentiis M, Vendely T, et al: Predictionof axillary lymph node status in breast cancer patients by useof prognostic indicators. // J Natl Cancer Inst. - 1994. - Vol.86. - P. 1771-1775.

32. Recht A, Houlihan MH: Axillary lymph nodes and breast cancer: A review. // Cancer. - 1995. - Vol. 76. - P. 1491-1512.

33. Shetty MR, Reiman HM Jr: Tumor size and axillary metastasis, a correlative occurrence in 244 cases of breast cancer between1980 and 1995. // Eur J Surg Oncol. - 1997. - Vol. 23. - P. 139-141.

34. Silverstein MJ, Gamagami P, Masetti R, et al: Results froma multidisciplinary breast center. Analysis of disease discovered.// Surg Oncol Clin North Am. - 1997. - Vol. 6. - P. 301-314.

35. Statman RD, Jones RC, Cabot MC, et al: Sentinel lymphadenectomy.A technique to eliminate axillary dissection in node-negativebreast cancer. // Proc Am Soc Clin Oncol. - 1996. - Vol. 15. -A167 (abstr).

36. Turner RR, Ollila DW, Drasne DL, et al. Histopathologicalvalidation of the sentinel node hypothesis in breast cancer. // Ann Surg. - 1997. - Vol. 226. -P. 271-278.

37. Van der Veen H, Hoekstra OS, Paul MA, et al: Gamma-probe-guidedsentinel node biopsy to select patients with melanoma for lymphadenectomy.// Br J Surg. - 1994. - Vol. 81. (12) - P. 1769-1770.

38. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, et al: Sentinel nodebiopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinicallynegative lymph nodes. // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 1864-1867.

39. Visser TH, Haan M, Keidan R, et al: T1a and T1b breast cancer: A twelve-year experience. // Am Surg. - 1997. - Vol. 63. - P.621-626.

40. White RE, Vezeridia MP, Konstadoulakis M, et al: Therapeuticoptions and results for the management of minimally invasive carcinomaof the breast: Influence of axillary dissection for treatmentof T1a and T1b lesions. // J Am Coll Surg. - 1996. - Vol. 183.-P. 575-582.