Онкологія-

А.В. Маджуга, О.В. Сомонова, А.Л. Єлізарова

Російський онкологічний науковий центр ім. М.М. Блохіна РАМН, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru

На високу частоту тромботичних ускладнень у хворих злокачественниміновообразованіям і на взаємозв`язок цих двох захворювань клініцістиобратілі увагу вже давно. Найбільш відомими є наблюденіяфранцузского лікаря Труссо, який відзначав, що мігруючі, плохоподдающіеся лікуванню тромбофлебіти поверхневих або глибоких венмогут бути першими ознаками приховано протікає злокачественногопроцесса, нерідко випереджаючими клінічні прояви пухлини. Слід відзначити, що у самого Труссо розвинувся тривало поточний тромбофлебіт, на підставі якого він запідозрив і пізніше діагностував у себярак шлунка, від якого через кілька місяців помер.

Сучасні багатоцентрові дослідження показали, що ризик ранніхтромбоемболіческіх ускладнень у онкологічних хворих в несколькораз вище в порівнянні зі здоровими людьми того ж віку, анемотівірованное почастішання рецидивів тромбування вен у больнихс варикозну хворобу повинно насторожувати лікарів в отношенііналічія у них злоякісного процесу, так як у онкологіческіхбольних частота таких рецидивів зростає з 6-10 до 35%.

Найбільш часто тромботичні ускладнення розвиваються при опухоляхяічніков, підшлункової залози, шлунка, легень, прямої і толстойкішкі, молочної залози і можуть мати найрізноманітніший характер: від тромбозів глибоких і поверхневих вен нижніх кінцівок, підключичних вен, тромбозів верхньої порожнистої вени, що не бактеріальноготромботіческого ендокардиту та ін . до різних форм синдрому ДВС.В даний час встановлено, що трмбоемболіческіе осложненіяявляются другою причиною смерті у хворих на злоякісні новоутворення.

Основну роль у патогенезі різного роду тромботичних ускладнень, а також синдрому ДВС у онкологічних хворих грають ізмененіясістеми гемостазу, що викликаються як самою пухлиною, так і різними (хірургічним, хіміотерапевтичних, гормональних) методами лікування.

Дослідження останніх років показали, що у хворих злокачественниміновообразованіямі має місце активація системи гемостазу, осуществляемаяпреімущественно за зовнішнім механізмом процесу згортання крові.Она обумовлена надходженням в кровотік з пухлинних клітин високоактівноготканевого тромбопластина, що утворює комплекс з чинником VII, активізує фактори IX і X, що запускає процеси внутрісосудістогосвертиванія крові . Пухлинні клітини також виділяють в кров спеціфіческійраковий прокоагулянт, що представляє собою Са-залежну цістеіновуюпротеазу, яка безпосередньо активізує фактор Х. Крометого, різні цитокіни і, головним чином, Тумор-некротіческійфактор шляхом складних взаємодій з тканинним фактором тромбомодуліномсущественно підвищують прокоагулянтную і знижують антікоагулянтнуюі фібринолітичну активність судинних ендотеліальних клеток.Наряду з активацією прокоагулянтного ланки, пухлинні клеткімогут безпосередньо впливати на тромбоцитарное ланка сістемигемостаза, викликаючи агрегаціютромбоцитів і освіту пухлинно-тромбоцітарнихмікроемболов, крім того, в процесі росту пухлини в кров виделяютсяразлічние індуктори агрегації тромбоцитів, такі як АДФ, тромбін інші.

Наші власні дослідження системи гемостазу, проведенниеу 680 хворих з різними злоякісними новоутвореннями (легких, яєчників, товстої кишки, шлунка та ін.), Показали, чтоу них має місце підвищення концентрації фібриногену в 2-2,5 разапо порівнянні зі здоровими людьми, збільшення вмісту РКМФ поданням етаноловою і Ортофенантроліновийтест проби- одночасно уонкологіческіх хворих відзначається істотне (в 4-4,5 рази) підвищення концентрації ПДФ, збільшення вмісту Д-димера. Отмечаютсяізмененія з боку тромбоцитарного ланки у вигляді посилення агрегаціоннойспособності тромбоцитів з відсутністю дезагрегации у 37% больних.Кроме того, спостерігається перекручена реакція тромбоцитів на малиедози АДФ, при якій ступінь агрегації була вище, ніж з большойдозой АДФ, що підвищує схильність до утворення тромбоцітарнихагрегатов.

Зазначені зміни свідчать про розвиток у онкологіческіхбольних I фази хронічного дисемінованого внутрісосудістогосвертиванія крові. Найбільш виражені ознаки внутрісосудістогосвертиванія спостерігаються у хворих з III-IV стадією заболеванія.Тромбози в системі нижньої порожнистої вени (синдром Труссо) до началалеченія мав місце у 16,5% хворих. Спостереження показали, що нафоне наявної гіперкоагуляції такі клінічні фактори ризику, як тривала іммобілізація в ліжку, сприяє замедленіюкровотока, особливо в судинах нижніх кінцівок, часті венепункции, інфекції, супутня патологія, привертають до развітіютромботіческіх ускладнень у онкологічних хворих.

Найбільш часто зазначені ускладнення зустрічаються на етапах хірургіческоголеченія. Згідно з літературними даними післяопераційні тромбозиглубокіх вен нижніх кінцівок, які є основними істочнікаміТЕЛА, розвиваються у 50-70% онкологічних хворих, причому околополовіни з них формується вже на операційному столі і великачастина їх протікає безсимптомно.

Ми досліджували стан системи гемостазу до операції на основнихетапах оперативного втручання і в динаміці протягом двухнедель в післяопераційному періоді у хворих, оперованих поприводу різних злоякісних новоутворень. Діагностікувенозних тромбозів здійснювали за допомогою фібриногену, меченногоJ125. Проведені дослідження показали, що оперативні вмешательстванезавісімо від їх виду викликають однотипні зміни системи гемостазу, які під час операції проявляються укороченням АЧТЧ, умереннимповишеніем змісту РКМФ і ПДФ, а також фактора 4 тромбоцітов.Особое увагу звертає на себе суттєве зниження до 60% рівня антитромбіну III, витрати на інактивацію появівшегосяв кровотоці тромбіну і активованих факторів згортання крови.В час операції активізується фібриноліз як захисна реакція, що перешкоджає тромбоутворення. В післяопераційному періодеізмененія системи гемостазу розвивалися у вигляді гіперкомпенсірованнойформи хронічного ДВС. На тлі наростаючої гіперкоагуляції існіженію рівня антитромбіну III фибринолитическая актівностьрезко знижувалася, що сприяло посиленню процесів тромбообразованія.Методом радіоізотопної діагностики тромбози глибоких вен нижніх кінцівок були виявлені у 60% оперованих хворих. Великачастина венозних тромбозів (72%) формувалася в 1-3 добу Післяоперац, і більшість з них протікало безсимптомно. Сравнітельнийаналіз інформативності діагностичних тестів дозволив нам зробити висновок, що найбільш цінними є визначення змісту РКМФ, Д-димера, ПДФ, антитромбіну III. Агрегаціятромбоцитів у 56% була підвищеною, у 44% - зниженою внаслідок рефрактерного стану і перевозбужденіяіх індукторами агрегації під час операції.

Поряд з тромботическими ускладненнями, оперативні вмешательствау онкологічних хворих часто ускладнюються кровотечами, в патогенезекоторих також провідну роль відіграють порушення системи гемостаза.Проведенние нами дослідження системи гемостазу у 130 больнихс интраоперационной крововтратою від 60 до 467% ОЦК показали, чтонарушенія системи гемостазу розвиваються вже на операційному столі носять характер гострого або підгострого синдрому ДВС, сопровождающегосяактіваціей фібринолізу різного ступеня вираженості, а також у вигляді гемоділюціонной коагулопатии або їх поєднання і являютсяследствіем масивних крововтрат, зумовлених травматічностьюхірургіческіх втручань у онкологічних хворих. Гострий сіндромДВС характеризувався важкої гіпокоагуляцією внаслідок резкогодефіціта факторів згортання крові (подовження АЧТЧ до 120-180сек.), Зниження концентрації фібриноген до1 г / л, падіння чіслатромбоцітов до 50000 в 1 мкл і менше з повною відсутністю їх способностік агрегації, одночасно при цьому визначається високий уровеньД -дімера і фактора 4 тромбоцитів. Особливо важливо підкреслити, що лабораторні ознаки гострого синдрому ДВС випереджають його вираженнуюклініческую маніфестацію. Гемостазиологические моніторинг з помощьюкомплекса експрес методів в процесі тривалих травматічнихоперацій дозволяє своєчасно провести корекцію виявленнихнарушеній і уникнути розвитку важких коагулопатіческое кровотеч.

Хіміотерапія, за даними літератури і нашими власними спостереженнями, підвищує ризик розвитку тромботичних ускладнень, особливо пріраспространенном процесі. Одним з головних механізмів актіваціісістеми гемостазу при хіміотерапії є пошкодження сосудістихендотеліальних клітин, пряма активація тромбоцитів, сніженіефібрінолітіческой активності і звільнення прокоагулянтов ізопухолевих клітин. Найбільш виражений вплив надає прімененіепрі гемобластозах L-аспарагинази, яка підвищує образованіетромбіна з одночасним збільшенням концентрації фібриногену, ПДФ, Д-димера, числа тромбоцитів, що призводить до тромботіческімосложненіям. При лікуванні високими дозами хіміопрепаратів, включающіхцітозін-арабинозид, було виявлено збільшення антигену фібрінопіптідаА, активності інгібітора активатора плазміногену. Літературниеданние свідчать також про підвищення ризику тромботіческіхосложненій при використанні тамоксифену, особливо в сочетанііс хіміотерапією.

В якості профілактики порушень системи гемостазу і связаннихс ними тромботичних ускладнень у хворих на злоякісні новообразованіямішіроко використовується гепарин, і найбільш ефективними счітаютсянізкомолекулярние гепарини (клексан, фраксипарин, фрагмін). Какпоказалі дослідження, гепарини в комплексі з антитромбіном IIIне тільки блокують тромбін, а низькомолекулярні їх форми в щебільше мірою фактор Ха, а й мають здатність стімуліроватьвиход з ендотелію інгібітора зовнішнього шляху згортання TFP1, що для онкологічних хворих має особливе значення. Нізкомолекулярниегепаріни володіють високою біодоступністю, з метою профілактіківводятся 1-2 рази на добу і в набагато меншому ступені визиваюттромбоцітопенію, індуковану гепарином. За даними многоцентровихісследованій, профілактика за допомогою низькомолекулярних гепаріновпослеопераціонних венозних тромбозів знижує їх частоту в 10-12раз. Використання НМГ не потребує лабораторногоконтроля, що робить зручним їх застосування не тільки для профілактики, але і лікування венозних тромбозів амбулаторним хворим, що особенноважно для поліпшення якості життя онкологічних хворих. Важливо, однак, підкреслити, що різні низькомолекулярні гепаріниімеют різний клінічний ефект, і їх профілі безпеки і еффектівностіне можуть бути повністю екстраполювати від одного препарату кдругому.

Ми використовували низькомолекулярний гепарин Клексан фірми "АventisFarma" в дозі 20-40 мг з метою профілактики послеопераціоннихвенозних тромбозів у хворих, оперованих з приводу разлічнихзлокачественних новоутворень, і в дозі 40 мг у хворих з вираженнойгіперкоагуляціей при проведенні хіміотерапії. Препарат продемонстріровалвисокую ефективність в профілактиці тромботичних осложненійі хронічних форм синдрому ДВС.

В даний час ведеться розробка нових протівотромботіческіхпрепаратов, які, взаємодіючи з тканинним фактором і комплексаміфактора VIIа / ТФ, за попередніми даними, можуть надавати не тільки протівотромботіческімі ефект, але і припиняти первічнийрост і метастазування пухлини.

Таким чином, в профілактиці тромботичних ускладнень у больнихзлокачественнимі новоутвореннями досягнуті істотні успіхи, і триваючі наукові дослідження ще раз підтверджують взаімосвязьмежду біологією пухлини і системою гемостазу.